Ricerca scientifica

Obiettivo: scoprire precocemente condizioni genetiche rare e capire se questa tecnica possa diventare parte di un futuro programma di screening neonatale

Jessica è una bambina inglese affetta da una rara malattia, conosciuta come sindrome da deficit di GLUT1 (GLUT1-DS), provocata da una mutazione nel gene SLC2A1 che le causa una carenza della proteina (GLUT1) incaricata di trasportare il glucosio in alcuni distretti dell’organismo. In maniera particolare nel cervello. Infatti, coloro che sono affetti da questa rara sindrome riportano un’ampia varietà di sintomi neurologici, dalle crisi epilettiche, ai movimenti oculari rapidi involontari, fino alla microcefalia e ai ritardi nello sviluppo, con varie forme di disabilità intellettiva. Ma Jessica è anche una bambina fortunata e le ragioni di questa affermazione trovano spiegazione nel Generation Study, un progetto di ricerca che ruota intorno al sequenziamento del genoma.

Si tratta di uno studio, condotto con la collaborazione del servizio sanitario nazionale inglese, avente come obiettivo il sequenziamento del genoma di 100mila bambini allo scopo di identificare uno specifico insieme di malattie genetiche rare di cui molti sono affetti e per le quali esista già una soluzione terapeutica.

Come avviene in Italia, l’attuale programma di screening neonatale inglese consiste nel prelievo dal tallone del bambino di una goccia di sangue essiccato su un filtro di carta bibula (DBS, Dried Blood Spot) ma la lista di malattie rare ricercate nel Regno Unito si ferma a 9, mentre in Italia gli aggiornamenti della Legge n.167 del 2016 - che ha stabilito l’inserimento dello screening neonatale esteso (SNE) nei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) - hanno portato a 49 il numero di malattie metaboliche ereditarie, estendendo la ricerca anche alle malattie neuromuscolari genetiche, alle immunodeficienze congenite severe e alle malattie da accumulo lisosomiali. Tuttavia, se in termini di screening neonatale il nostro Paese è all’avanguardia, lo stesso non si può dire sull’introduzione di test di sequenziamento di nuova generazione (NGS) - tra cui il sequenziamento del genoma o dell’esoma - che consentono l’analisi di un numero elevato di porzioni di DNA in un breve intervallo di tempo e a un costo accessibile per paziente.

La proposta di Generation Study è proprio quella di integrare le più moderne analisi di sequenziamento del genoma con l’approccio dello screening neonatale e, per fare ciò, i responsabili del progetto si sono ben coordinati con i ricercatori e i professionisti del mondo della salute, nonché con gli esperti di malattie rare e i genitori dei bambini, come Jessica, a cui il programma è destinato.

Nei giorni scorsi Genomics England, che ha proposto e organizzato questo progetto, ha pubblicato un elenco iniziale di oltre 200 condizioni rare che saranno ricercate nell’ambito del Generation Study, in avvio in queste settimane negli ospedali della rete sanitaria inglese. Secondo quanto è possibile apprendere, la Commissione di esperti di Genomics England ha esaminato oltre 900 geni e una lunga serie di condizioni ad essi associate che si manifestano entro i primi 5 anni di vita e possono essere trattate (a condizione di esser affrontate precocemente mediante interventi disponibili tramite il servizio sanitario nazionale inglese). In particolare, pur esistendo già criteri stabiliti per l’inclusione di una patologia in un programma di screening neonatale - su tutti, la disponibilità di un test diagnostico e di un trattamento specifico - per la loro selezione i ricercatori inglesi si sono basati su 4 principi portanti: (i) una robusta evidenza che le varianti genetiche selezionate siano causa della malattia e possano essere individuate (ciò significa che per le patologie incluse nella lista deve esser disponibile un test di conferma del risultato trovato), (ii) un’elevata percentuale di individui riportanti le varianti genetiche dovrebbero presentare sintomi con un impatto debilitante sulla qualità di vita, (iii) un intervento tempestivo (quando non addirittura pre-sintomatico) dovrebbe condurre a un risultato terapeutico migliore di quello che si avrebbe intervenendo dopo la comparsa dei sintomi, (iv) le patologie prese in esame dovrebbero essere solo quelle per le quali gli interventi siano equamente accessibili a tutti.

Sulla base di questi filtri sono state identificate 223 malattie rare - fra le quali l’immunodeficienza combinata grave (SCID), il deficit di biotinidasi e il deficit di GLUT1, di cui è risultata affetta Jessica. I responsabili del progetto stimano che il programma Generation Study permetterà di fare diagnosi di malattia a un numero di bambini compreso tra 500 e 1000 sul totale dei 100mila che aderiranno, consentendo un accesso alle cure prima ancora che la malattia dia segni di esser presente.

Jessica è stata una delle prime persone a ricevere una diagnosi. I ricercatori hanno analizzato un campione del suo sangue e di quello dei suoi genitori e, mediante le più avanzate tecniche di sequenziamento del genoma, hanno condotto un’analisi approfondita che, dalle oltre 6 milioni di varianti identificate tra il genoma di Jessica e quelli di riferimento, ha permesso di scendere a un solo risultato, quello della mutazione nel gene SLC2A1 responsabile della sua malattia. Trovata la causa è stato possibile definire la malattia e fornire a Jessica un trattamento: una dieta chetogenica, a basso contenuto di zuccheri, che riduce in maniera significativa le crisi convulsive, garantendo alla bambina una miglior qualità di vita.

Nel 2018 un ulteriore programma - rinominato 1+MG (1 Million Genomes) - aveva riunito 24 Paesi d’Europa nell’intento di tagliare il traguardo del sequenziamento del genoma di 1 milioni di europei. Lo scopo era quello di spingere sull’acceleratore della ricerca, investendo nella raccolta di dati e nell’individuazione di soluzioni sanitarie da cui potessero trarre vantaggio i cittadini europei. Ovviamente, ogni nazione ha recepito questo traguardo secondo le proprie possibilità, chi investendo di più e chi contribuendo di meno, ma le finalità di una tal ricerca rimangono di estrema lungimiranza poiché potenzialmente in grado di cambiare gli approcci alla medicina; infatti, comprendere il significato delle mutazioni correlate a certe patologie è l’unico modo perché la ricerca scientifica possa elaborare contro di esse una cura.

Ogni anno nel Regno Unito - come in molte altre parti del mondo - nascono migliaia di bambini con una malattia rara potenzialmente curabile e che potrebbe essere individuata grazie al sequenziamento del genoma. Perciò occorre lavorare in un’ottica di precocità, per aiutare questi bambini a vivere in modo migliore e, possibilmente, lontani dalle conseguenze della malattia.