PMA e diagnosi preimpianto, malattie rare e salute riproduttiva

Il Punto con Antonio Novelli, Direttore U.O.C. Laboratorio di Genetica Medica, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

Il NIPT  (Non invasive Prenatal Test), noto anche come “test del DNA fetale”, è un’indagine non invasiva, a rischio zero per la gestante e per il feto. Permette, attraverso un prelievo di sangue della donna in gravidanza, di isolare e quantificare il DNA del feto per poter indagare la presenza di alcune anomalie cromosomiche.

“Negli ultimi 20 anni abbiamo assistito a una vera e propria rivoluzione nell’ambito della genetica medica – spiega Antonio Novelli, Direttore U.O.C. Laboratorio di Genetica Medica, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma - e anche la genetica prenatale è stata coinvolta in questo grande cambiamento. Il NIPT  è stato messo a punto con l’obiettivo di anticipare il più possibile la diagnosi di eventuali patologie che possano mettere a rischio la salute del feto durante il primo trimestre di gravidanza. Questo è possibile grazie alle tecnologie di sequenziamento di nuova generazione, che ora permettono di quantificare la piccola frazione di DNA fetale che è presente nel sangue materno già a partire dalla quinta settimana di gravidanza, ma che diventa effettivamente utilizzabile dalla 9°-10° decima settimana di gravidanza.”

“Il test in sostanza nasce per evitare tutte quelle amniocentesi inutili, che venivano fatte dopo un bitest alterato: per ridurre in maniera drastica il ricorso a procedure invasive, che quindi comportano un rischio, seppur minimo, per la salute del feto.

Il target di questo test è rappresentato prevalentemente dalle anomalie cromosomiche, in particolare quelle relative ai cromosomi 13, 18 e 21, che nell’insieme rappresentano oltre il 70% delle anomalie cromosomiche oggi note. Per la mia esperienza il periodo ottimale per eseguire il test è tra 11 e 12 settimane di gestazione, ma è eseguibile fino a qualche giorno prima della nascita.”

NIPT, UN TEST GENETICO ASSOLUTAMENTE SICURO

La maggior parte dei  NIPT  si basa sulla sofisticata tecnica NGS (Next Generation Sequencing), l'insieme delle tecnologie di sequenziamento degli acidi nucleici che hanno in comune la capacità di sequenziare, in parallelo, milioni di frammenti di DNA. Lo stesso – per intenderci – di quello che si utilizza per la celebre biopsia liquida per alcune forme tumorali. Solo che in questo caso viene applicato al DNA fetale circolante nel sangue materno.

“Il NIPT  è un test assolutamente sicuro per la gestante – spiega Novelli -perché per effettuarlo è sufficiente un semplice prelievo di sangue venoso, esattamente come per un emocromo.
Quello che però è fondamentale ricordare è che questo test non sostituisce mai le indagini ecografiche. Per questo motivo la situazione ottimale per eseguire il test sarebbe farlo contestualmente a un’ecografia con misurazione della translucenza nucale, che escluda a priori eventuali anomalie chiaramente visibili già a un’epoca gestazionale precoce, e che possa fornire eventuali elementi utili per l’interpretazione del test e, in caso emergessero delle potenziali anomalie, per orientare le indagini diagnostiche.”

Il NIPT è il test d’elezione per le gravidanze a basso rischio, ovvero per donne al di sotto dei 35 anni e senza fattori di rischio noti. Nel caso in cui le indagini ecografiche documentino il sospetto  di malformazione fetale è fondamentale optare per le procedure invasive (villocentesi o amniocentesi).

“Questo non significa che il NIPT non possa essere eseguito al di sopra dei 35 anni – precisa l’esperto - ma è fondamentale che i genitori non abbiano familiarità per patologie genetiche e che non siano state riscontrate anomalie morfologiche sul feto.”

UN TEST DI SCREENING CHE DEVE ESSERE CONFERMATO IN CASO DI RISCONTRI POSITIVI

Il NIPT è un esame assolutamente rivoluzionario, perché grazie alle nuove tecnologie è facilmente analizzabile ed molto affidabile, in particolare per le anomalie cromosomiche dei cromosomi 13 (sindrome di Patau), 18 (Sindrome di Edwards) e 21(trisomia 21 Sindrome di Down).In questi casi la sensibilità del test è altissima e possiamo sbilanciarci a dire che l’affidabilità per la trisomia 21 è del 99,98%, con un numero di falsi negativi trascurabile.

“Sebbene il test sia estremamente affidabile – prosegue l’esperto - come per tutti i test genetici esistono dei limiti biologici. Questi possono essere rappresentati da un eventuale mosaicismo cromosomico materno, e che questo possa in qualche modo alterare i risultati del test. Questo è vero soprattutto relativamente alle anomalie cromosomiche sessuali, come la monosomia del cromosoma  X. Possono tuttavia presentarsi anche ulteriori situazioni particolari che dobbiamo, come genetisti, sempre prevedere. Per questo motivo è fondamentale ricordare che il NIPT  deve essere sempre confermato dall’indagine diagnostica.”

UN PANNELLO SEMPRE PIÙ AMPIO, MA È BENE FARE ATTENZIONE

Fino a una decina di anni fa eseguire il NIPT  era difficile, e c’era ancora molta confusione in merito.
I campioni venivano spediti in Cina, oppure negli USA. Dal 2016 le Company allora monopoliste hanno venduto il proprio know-how (parliamo sostanzialmente di tech transfer) e oggi possiamo analizzare il DNA fetale in laboratori italiani, garantendo maggiore sicurezza. Questo ha però permesso anche di personalizzare molto i test, offrendo un pannello di screening sempre più ampio, con una notevole spinta commerciale e creando una grande competizione.
“Da un lato questo si è tradotto in un aumento dei volumi e un conseguente abbattimento dei costi – prosegue Novelli - dall’altro però si è creata una competizione tale per cui oggi qualsiasi laboratorio privato offre il NIPT  con pannelli di screening differenti. Il che genera molti dubbi e crea un rischio fondamentale: che si perda di vista il fatto che non si tratta di un banale esame del sangue ma che è fondamentale considerare la situazione nel suo insieme.”

“Quando eseguiamo questo tipo di test dobbiamo essere pronti a considerare il background materno. Se il test mi restituisce dei risultati positivi o dubbi è necessario considerare il background materno, ma potrebbe essere necessario un coinvolgimento dell’intero nucleo familiare ed è necessaria una competenza di genetica medica che oggettivamente non tutti possono offrire.
I centri che offrono il test dovrebbero essere in grado non solo di garantire competenze di bioinformatica eccellenti, ma anche di saper eseguire una consulenza genetica. Il NIPT non può essere gestito solo dai ginecologi (ma deve essere condiviso con loro), né può essere gestito da piccoli laboratori privati che non dispongono delle necessarie competenze.”

COME SCEGLIERE IL NIPT: LA CONSULENZA IN GENETICA MEDICA CONTA DI PIÙ

Fondamentale nella scelta del NIPT è il centro al quale rivolgersi. Pubblico o privato che sia, deve trattarsi di un centro di grande esperienza, che abbia la possibilità di effettuare il test contestualmente a un accertamento ecografico, e che possa offrire un’adeguata consulenza genetica sia in fase iniziale che, soprattutto, in caso di necessità di approfondimenti diagnostici ulteriori. Per gestire una consulenza genetica di questo tipo è necessario un medico specializzato in genetica medica. (https://www.osservatoriomalattierare.it/news/pma-e-diagnosi-preimpianto-malattie-rare-e-salute-riproduttiva/21037-la-consulenza-genetica-per-le-coppie-che-cercano-un-figlio-come-e-quando-e-necessaria)

“Questo è un tema molto importante, perché parliamo di un test che non è ancora garantito dal nostro sistema sanitario nazionale. (Qui l'elenco delle regioni che lo offrono gratuitamente)." 

È bene sapere che oggi esistono due tipologie di test: quello che utilizza l’approccio genome wide e quello che utilizza un approccio targettizzato.

“La differenza sostanziale è che con il NIPT test genome wide andiamo ad analizzare l’intero genoma, cioè tutto l’assetto cromosomico. Mentre i test che utilizzano un approccio targettizzato prevedono unicamente la ricerca di anomalie sui cromosomi 13,18,21, X e Y.”

Apparentemente dunque si tratta di una scelta facile (chiunque si orienterebbe verso il panorama più ampio possibile), ma non necessariamente deve essere così. I test NIPT offerti sul mercato propongono dunque pannelli di screening diversi, ma hanno anche prezzi diversi. Si va da un minimo di circa 300 euro fino ad oltre 1.000 euro.

“Mentre sappiamo che il NIPT è estremamente sensibile sulle anomalie dei cromosomi 13,18,21, X e Y, non è così sensibile per moltissime altre condizioni. Inoltre ci sono una serie di sindromi che vengono indagate, ma non sono compatibili con la vita. Questo significa che il feto affetto da tali patologie non sopravvivrebbe oltre al primo trimestre. Offrire un test ad ampissimo spettro senza spiegare adeguatamente alle famiglie la portata dello screening – chiosa Novelli -   non ha alcun senso. Anche le più recenti linee guida internazionali (dell’American college of Medical Genetics) non raccomandano espressamente l’uno o l’atro test. È molto più importante affidarsi a chi possa garantire una consulenza genetica eseguita da un genetista medico esperto, a prescindere dalla tipologia di NIPT offerto.  Centri che siano in grado, eventualmente, di accompagnare le gestanti anche qualora si renda necessaria una amniocentesi che può essere fatta solo a partire dalla quindicesima settimana di gestazione, e che richiede tempi lunghi (anche 15 giorni) per la refertazione. Ricordiamo inoltre che nessun test esclude a priori la possibilità di avere un figlio affetto da una patologia genetica.”

IL NIPT  PER LE PATOLOGIE RARE MONOGENICHE

Un capitolo a parte merita l’applicazione del NIPT in caso di rischio noto di patologie monogeniche. Posto che abbiamo già chiarito che non si tratta del test d’elezione in questi casi, dato che il NIPT è e rimane un test di screening e che sono l'analisi invasiva (villo- o amniocentesi) può dare la certezza diagnostica, il Dr. Novelli ci tiene a precisare un aspetto molto importante.

“Qui all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù seguiamo molte coppie portatrici sane o affette da patologie genetiche, che desiderano una gravidanza. Per alcune coppie è certamente possibile e sensato un percorso di PMA con PGT (procreazione medicalmente assistita con diagnosi preimpianto), ma non tutte le coppie lo desiderano e non per tutte le donne è possibile sottoporsi a queste procedure. È dunque possibile poter offrire un test di screening come il NIPT, all’interno di un percorso clinico, anche a queste coppie.”

Questo approfondimento è stato redatto nell'ambito della partnership siglata tra Osservatorio Malattie Rare e SIGU, Società Italiana di Genetica Umana.

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