La scoperta italiana: nella Sindrome di Hunter è alterata l’espressione dei geni clock, che controllano la ritmicità circadiana dei processi biologici e sono implicati nelle patologie metaboliche.
Dott. Maurizio Scarpa: “La terapia enzimatica sostitutiva è in grado di invertire il processo”
PADOVA - Nei pazienti affetti da sindrome di Hunter, rara malattia metabolica ereditaria, i geni che controllano i ritmi circadiani (le funzioni biologiche ed i cicli comportamentali che variano ritmicamente nell’arco delle 24 ore) sono alterati. E’ colpa dei geni denominati “clock”, la cui espressione è deregolata dall’accumulo tossico di sostanze che, a causa della malattia, non possono essere correttamente smaltite. I geni clock sono quindi espressi in maniera anomala e questo porta le cellule a perdere il ritmo che regola la proliferazione, la riparazione dei danni al DNA, la risposta infiammatoria e i processi legati all'invecchiamento.
È questa la scoperta dei ricercatori del Dipartimento di Scienze Mediche della Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo (Foggia), coordinati dal Dr. Gianluigi Mazzoccoli e dal Dr. Maurizio Scarpa, pubblicata recentemente su BMC Medical Genomics.
“Queste malattie genetiche causate da accumulo di sostanze tossiche a livello cellulare, destabilizzano il nostro orologio circadiano, che regola, ad esempio, il ritmo sonno-veglia. E’ vero infatti - spiega Maurizio Scarpa, responsabile del coordinamento malattie rare presso l’IRCS Casa Sollievo della Sofferenza nonché Docente del Dipartimento di Pediatria Università di Padova, a Osservatorio Malattie Rare - che i bambini affetti da questa rara patologia soffrono di iperattività e alterazioni del comportamento, attribuibili proprio a questo fenomeno. Questo avvalla la pratica in uso di somministrare ai pazienti melatonina, principale regolatore dei ritmi del sonno.”
“Questa scoperta, effettuata grazie alla stretta collaborazione con il Dottor Mazzoccoli, è importante per almeno due motivi. La prima è che l’espressione scorretta dei geni clock è un indicatore di malattia e ci permette di capire che la Sindrome di Hunter è una patologia molto più complessa di quello che sembra. La seconda è legata alle possibilità terapeutiche.”
“Abbiamo scoperto – continua Maurizio Scarpa – che in seguito alla somministrazione della terapia enzimatica sostitutiva (ERT) l’espressione dei geni clock e dei geni da essi controllati tende a migliorare, anche se temporaneamente, in relazione alla durata di azione dell’enzima. Anche se per ora abbiamo testato questa dinamica unicamente a livello cellulare, molto si sta facendo per offrire ai paziente una terapia che possa agire anche a livello tissutale, ed in particolare a livello cerebrale, andando a riequilibrare l’espressione genica. La sperimentazione sulla ERT con infusione intratecale è oggi in corso, quindi si spera che presto i paziente potranno beneficiarne.”
La correlazione quantitativa tra il malfunzionamento dei geni controllati dall’orologio biologico e l’accumulo lisosomiale sembra essere presente anche in altre patologie metaboliche, come nelle due forme di Niemann-Pick A e B, per le quali però si attendono ancora conferme scientifiche. “Si tratta quindi di un meccanismo fondamentale – conclude Scarpa - sul quale vorremmo coordinare ora un più ampio studio che ci permetta di capire quali sono le nuove prospettive terapeutiche per tutti questi pazienti.”
LA MALATTIA
La sindrome di Hunter, chiamata anche mucopolisaccaridosi di tipo 2, è una rara malattia genetica da accumulo lisosomiale, ad ereditarietà recessiva e legata al cromosoma X, causata da una mutazione del gene IDS che risulta nel deficit dell'enzima iduronato 2 sulfatasi. L'enzima è coinvolto nel metabolismo dei glicosamminoglicani e la sua assenza provoca l'accumulo di dermatan solfato e eparan solfato nei liposomi. I sintomi variano da forme più lievi a forme gravi e comprendono anomalie alle ossa e alle articolazioni, dimorfismi facciali, difetti cardiaci e respiratori e talvolta difficoltà di apprendimento.
I GENI CLOCK
I processi cellulari che avvengono nel nostro corpo mostrano oscillazioni giornaliere, della durata di circa 24 ore, causate da una sorta di timer interno che regola in maniera precisa l'espressione differenziale di set di geni, chiamati geni clock (CG). Il sistema è regolato da un sistema di feedback, in cui le proteine codificate dai geni sono in grado di bloccare l'espressione genica.
Questa alternanza causa l'espressione ritmica di altri geni, chiamati clock controlled genes (CCG), coinvolti in numerose funzioni cellulari, tra cui la regolazione del ciclo cellulare, la proliferazione, il metabolismo e la risposta infiammatoria. È stato dimostrato che il 5-15 per cento dei trascritti espressi in una cellula segue un ritmo circadiano guidato dai geni clock e che questa espressione è tessuto-specifica. Il team italiano ha analizzato l'espressione nel tempo di CG e CCG in fibroblasti di pazienti affetti da sindrome di Hunter, confrontandoli con controlli di individui sani e valutandone i cambiamenti in seguito a somministrazione dell'enzima iduronato 2 sulfatasi.
Attraverso tecniche molecolari di analisi del trascrittoma, cioè dell'insieme di tutti i trascritti presenti in una cellula in un dato momento, i ricercatori hanno dimostrato che numerosi CG e CCG sono espressi in maniera anomala nei pazienti affetti dalla sindrome e che il pattern di espressione cambia in maniera significativa ma temporanea in seguito a somministrazione di enzima sostitutivo.
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