L’Agenzia Europea per i Medicinali ha raccomandato la revoca dell’approvazione del farmaco. Le associazioni AISF, EpaC e AMAF fanno il punto della situazione
Lo scorso 28 giugno, il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha emesso un parere negativo in merito all’acido obeticolico (nome commerciale Ocaliva), raccomandando alla Commissione Europea di revocare l'autorizzazione alla commercializzazione del farmaco. In Europa, l’acido obeticolico aveva ottenuto nel 2016 l’approvazione condizionata per il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC), una malattia autoimmune del fegato, sulla base dei risultati di studi clinici in cui la molecola aveva dimostrato di ridurre i livelli ematici di fosfatasi alcalina (ALP) e bilirubina, due importanti marcatori di danno epatico. In linea con quanto previsto dalla procedura di approvazione condizionata, i reali benefici dell’acido obeticolico nei pazienti con PBC dovevano essere confermati in ulteriori sperimentazioni, ma i dati dello studio clinico 747-302 (COBALT), condotto a tale scopo, si sono rivelati deludenti e hanno indotto il CHMP ad emettere un parere sfavorevole in merito all’impiego del farmaco.
In relazione alla decisione presa dal Comitato di esperti dell’EMA, l'Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) e le organizzazioni di pazienti EpaC e AMAF hanno deciso di inviare un messaggio ai pazienti con colangite biliare primitiva (PBC) e ai medici che li hanno in cura per rassicurarli sulla sicurezza della terapia con acido obeticolico, sull’effettivo stato dell’arte dei dati di efficacia di questo trattamento nonché sulle prospettive future per le persone affette da questa patologia.
PERCHE’ L’EMA HA PRESO QUESTA DECISIONE?
La raccomandazione emessa dal CHMP in merito all’acido obeticolico si basa sui risultati del trial clinico 747-302 (COBALT), in cui il farmaco non ha dimostrato la sua efficacia nella prevenzione dello scompenso, della morte o del trapianto di fegato nei pazienti affetti da PBC. Il Comitato dell'EMA ha quindi concluso che i benefici del trattamento con acido obeticolico non superano i rischi associati.
“Tuttavia – spiegano AISF, EpaC e AMAF – i risultati di questa sperimentazione sono stati inficiati da un’alta percentuale di pazienti (principalmente nel gruppo placebo) che ha deciso di abbandonare lo studio e iniziare un trattamento di seconda linea, in aperto, con fibrati o acido obeticolico. Pertanto, i dati del trial non possono essere interpretati correttamente. L’esito dello studio COBALT ha inoltre richiamato l’attenzione degli esperti italiani su un tema più generale relativo ai risultati ottenibili dai trial confermativi nell’ambito delle malattie rare. La lenta progressione della PBC rende difficile, se non impossibile, accertare la risposta di possibili nuovi farmaci valutando la reale riduzione della mortalità, come per altre patologie epatiche ed extraepatiche; pertanto, appositi marcatori biochimici, come gli esami ematici epatospecifici, rappresentano dei parametri utili e ampiamente validati per valutare la sofferenza epatica, la progressione della malattia e quindi l’efficacia delle terapie. Ad oggi, lo sviluppo di farmaci per la PBC si basa sulla dimostrazione di una significativa riduzione dei marcatori biochimici del fegato, considerati buoni surrogati della reale capacità di un medicinale di ridurre e bloccare la progressione della malattia. Tuttavia, il miglioramento dei dati biochimici non è sufficiente affinché l’EMA confermi l’autorizzazione alla commercializzazione di un farmaco. Riteniamo, quindi, che per simili patologie andrebbero disegnati diversi protocolli di studio e andrebbero tenuti in considerazione i dati di real world evidence disponibili”.
CI SONO RISCHI PER I PAZIENTI CON PBC IN TRATTAMENTO CON ACIDO OBETICOLICO?
“Studi di real life, provenienti da coorti spagnole e italiane – proseguono AISF, EpaC e AMAF – hanno dimostrato una diminuzione della probabilità di sviluppare eventi epatici nei pazienti con PBC che rispondono all'acido obeticolico (Gómez et al. AP&T 2024, De Vincentis et al. EASL 2024). È stato inoltre osservato che i principali fattori associati ad un aumentato rischio di sviluppare eventi epatici durante il trattamento con acido obeticolico sono la presenza di ipertensione portale clinicamente significativa e bilirubina superiore a 1,4 mg/dL (De Vincentis et al. Liver Int 2022; Ampuero et al. Hepatology 2024). Pertanto, il trattamento con il farmaco è sicuro nei pazienti compensati senza evidenza di ipertensione portale clinicamente significativa o storia di scompenso epatico e con funzione epatica normale”.
COSA FARE CON I PAZIENTI CON PBC ATTUALMENTE IN TERAPIA CON ACIDO OBETICOLICO?
Dato che la raccomandazione dell'EMA dovrà essere ratificata dalla Commissione Europea, fino ad allora l'AISF suggerisce di mantenere il trattamento con acido obeticolico adottando le seguenti azioni:
- informare e rassicurare i pazienti sulla sicurezza e l'efficacia del farmaco nella pratica reale;
- verificare nuovamente che i pazienti in trattamento non presentino fattori di rischio per complicazioni legate all’uso del farmaco (presenza di ipertensione portale clinicamente significativa e bilirubina superiore a 1,4 mg/dL).
COSA SUCCEDERA’ SE LA COMMISSIONE EUROPEA DOVESSE RATIFICARE IL PARERE DELL’EMA?
L'Agenzia Europea per i Medicinali lascia aperta la possibilità che la casa farmaceutica produttrice dell’acido obeticolico mantenga il trattamento con il farmaco, attraverso programmi di uso compassionevole, per i pazienti che ne hanno necessità.
CI SONO ALTERNATIVE ALL’ACIDO OBETICOLICO NEL TRATTAMENTO DI SECONDA LINEA DELLA PBC?
“Studi recenti dimostrano che i fibrati, in particolare il bezafibrato, possono portare benefici ai pazienti con PBC che non rispondono sufficientemente alla terapia di prima linea con acido ursodesossicolico (UDCA)”, spiegano le associazioni italiane. “Nello specifico, il bezafibrato può migliorare il decorso della PBC e ridurre il prurito, sebbene possa avere effetti collaterali e richieda un monitoraggio adeguato. I fibrati sono da anni indicati per il trattamento delle dislipidemie ma, ad oggi, non sono autorizzati per la colangite biliare primitiva: pertanto la prescrizione di questi farmaci per i pazienti con PBC viene tuttora effettuata in Italia fuori indicazione terapeutica (off label). Nuove molecole sperimentali, come elafibranor e seladelpar, hanno mostrato risultati incoraggianti in recenti studi clinici randomizzati condotti sulla patologia”.
CONSIDERAZIONI FINALI
AISF, EpaC e AMAF riconoscono le preoccupazioni che la raccomandazione dell’EMA può sollevare tra i pazienti affetti da PBC attualmente in trattamento con acido obeticolico e, pertanto, desiderano rassicurare queste persone sulla sicurezza del farmaco e sulle opzioni di trattamento per la patologia, sottolineando l'importanza di consultare il proprio medico per la valutazione delle migliori alternative terapeutiche. Le tre associazioni italiane continueranno a monitorare la situazione relativa all’acido obeticolico e forniranno aggiornamenti non appena saranno disponibili nuove informazioni.
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