Prof. Massimo Falconi (San Raffaele): "I risultati clinici del nuovo radiofarmaco Lutathera® hanno avuto un impatto tale da rimettere in discussione gli algoritmi del trattamento di questa forma tumorale"

All'interno del gruppo dei tumori rari, i NET (tumori neuroendocrini) sono un po' come i boss mafiosi descritti nei film di Hollywood ed interpretati da attori del calibro di Al Pacino, Robert De Niro e Jack Nicholson: sono coinvolti in un innumerevole elenco di losche attività. Allo stesso modo, i NET infiltrano svariate categorie tumorali e comprendono numerose neoplasie, che colpiscono organi diversi e hanno caratteristiche cliniche, anatomo-patologiche e biologiche peculiari.

Secondo i dati recentemente presentati sulla prevalenza dei NET, questi tumori sembrerebbero più diffusi di quanto si possa immaginare: a ciò contribuisce anche il fatto che in 8 casi su 10 le caratteristiche del tumore sono tali da garantire una buona sopravvivenza a lungo termine. Purtroppo, nei rimanenti casi il tumore presenta un'aggressività tale da rendere complicato qualsiasi genere di intervento. L'avanzamento della ricerca e l'elaborazione di terapie innovative - per certi versi anche rivoluzionarie - sono venute in soccorso della chirurgia e del trattamento con analoghi della somatostatina, che rappresentano le prime opzioni curative per i pazienti affetti da NET. Farmaci mirati come everolimus e sunitinib, ad esempio, hanno già prodotto risultati molto incoraggianti.

Oggi, al bagaglio terapeutico si è aggiunta anche la terapia radiorecettoriale. Non si può, infatti, non accogliere con entusiasmo e speranza la notizia dell'approvazione europea di Lutathera® (lutezio (177Lu) oxodotreotide), una molecola che è progettata per legarsi al recettore della somatostatina espresso sulla superficie cellulare della maggior parte dei NET, veicolando, in modo altamente selettivo, un radionuclide tossico nella cellula tumorale, per portare energia distruttiva al suo interno. "L'Italia è sempre stata antesignana in questo genere di terapia", commenta il prof. Massimo Falconi, Direttore della Chirurgia del Pancreas del San Raffaele di Milano e presidente della European Neuroendocrine Tumors Society (ENETS). "Seppur in via sperimentale, questo tipo di terapia era allo studio nel nostro Paese da almeno quindici anni. Il concetto cardine è che nella maggior parte delle neoplasie del tratto gastro-entero-pancreatico di origine neuroendocrina (GEP-NET), l'espressione del recettore della somatostatina si è dimostrata molto utile per contrastare la crescita delle cellule tumorali, sia attraverso il legame con un analogo freddo (come i farmaci octreotide o lanreotide), sia sfruttando, come nel caso di Lutathera, la possibilità di veicolare una più alta energia distruttiva nel cuore della cellula tumorale".

Lutathera è frutto della ricerca condotta da Advanced Accelerator Applications S.A., una società internazionale specializzata nel campo della medicina nucleare molecolare, la prima in Europa nel settore oncologico a puntare sulla radiofarmaceutica teragnostica, una strategia di gestione che integra sia l’aspetto prettamente diagnostico che quello terapeutico. L'approvazione di Lutathera da parte della Commissione Europea si basa sui risultati dello studio clinico NETTER-1, il cui la terapia ha evidenziato una riduzione del 79% del rischio di progressione della malattia o di decesso rispetto ad octreotide LAR 60 mg. "I NET del digiuno-ileo metastatici rappresentano il bersaglio ideale del Lutathera", continua Falconi. "Tuttavia, i risultati sono così impressivi che è stata accettata da EMA, l'Agenzia Europea per i Medicinali, la possibilità di estendere l'indicazione al trattamento di tutti i tumori neuroendocrini del tratto GEP che esprimono il recettore della somatostatina, compresi, quindi, i pancreatici".

L'approvazione di Lutathera ha suscitato un notevole interesse nell'universo clinico, sia per il fatto che il farmaco possa subentrare in seguito a fallimento della terapia con analoghi freddi della somatostatina, sia per la possibilità di nuovi scenari terapeutici nel caso in cui il tumore sia ai limiti della possibilità di essere asportato chirurgicamente. “L’azione del farmaco - spiega infatti Falconi - potrebbe condurre a una riduzione della massa tumorale tale da rendere resecabile chirurgicamente la neoplasia". Si tratta, per ora, di un'ipotesi di lavoro che deve trovare conferma in ulteriori studi clinici, ma che ha un suo razionale nel fatto che questa terapia è in grado di produrre una riduzione della massa tumorale (risposta parziale) in più del 20% dei casi.

Lutathera, quindi, potrebbe anche riaprire le porte alla chirurgia e offrire un percorso terapeutico aggiuntivo ai pazienti con GEP-NET nei quali il tumore sia presente in una condizione cosiddetta 'borderline'. "La pubblicazione dei risultati di NETTER-1 ha avuto un impatto tale da rimettere in discussione gli algoritmi del trattamento di questa patologia", conclude Falconi. "Naturalmente, esiste ancora la necessità di comprendere quali possano essere le eventuali interazioni di Lutathera con everolimus, sunitinib e i regimi chemioterapici finora studiati. A tal proposito, al momento c'è ancora preoccupazione relativamente alle possibili tossicità. Tuttavia, se prima la terapia radiorecettoriale era vista un po' come l'extrema ratio per individui affetti dalle forme più avanzate di malattia, a fallimento di tutte le precedenti opzioni terapeutiche, ora, invece, sembra che possa avere indicazione e risultati migliori se usata in una fase più precoce. Questa, però, è ancora una volta un'ipotesi di lavoro frutto di un'analisi retrospettiva dei risultati ottenuti nei pazienti finora trattati. Necessita, perciò, di ulteriori conferme in studi prospettici prima di assurgere a vera e propria raccomandazione clinica".