La scoperta è frutto di un lungo lavoro di ricerca condotto dalla prof.ssa Serena Carra, dell’Università degli studi di Modena e Reggio Emilia
Quando le proteine si stressano, perdono le proprie capacità e le cellule riducono le loro funzionalità. In questo caso facciamo riferimento alla proteina TDP-43, il cui accumulo in forma di aggregati è associato alla morte neuronale e rappresenta un marcatore della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), dell’Alzheimer e della demenza frontotemporale. Il corpo, quando è sano, ha trovato un meccanismo di protezione, la SUMOilazione, che previene l’aggregazione di TDP-43.
In uno studio da poco pubblicato sulla prestigiosa rivista Science Advances, Serena Carra e il team di ricerca dell’Università degli studi di Modena e Reggio Emilia hanno trovato il meccanismo che attiva la sumoilazione di TDP-43 e, conseguentemente, ha posto delle basi concrete per studiare, in un futuro prossimo, nuovi bersagli terapeutici.
La proteina TDP-43 lega numerosi RNA e ne regola la funzionalità. D’altro canto, l’RNA stabilizza la proteina TDP-43 e ne previene l’aggregazione, che ne causa la perdita di funzionalità. Tuttavia, in condizioni di stress TDP-43 può non legare in modo efficiente l’RNA e diventa vulnerabile, così la cellula attiva un meccanismo protettivo: la SUMOilazione, ossia la cellula ‘attacca’ sulla proteina TDP-43 delle ‘etichette’ SUMO (in particolare SUMO2/3). C’è uno specifico enzima che svolge questa funzione, identificato dal gruppo di ricerca della prof.ssa Carra: si chiama PIAS4 ed è come un guardiano che salvaguarda le molecole indifese di TDP-43 e che, attraverso la SUMOilazione, ne mantiene la solubilità in condizioni di pericolo.
Nelle persone affette da forme sporadiche e familiari di SLA o da demenza frontotemporale, il guardiano PIAS4 non riesce a proteggere le molecole di TDP-43 in pericolo e questo meccanismo protettivo diventa difettoso. Studi futuri investigheranno se questo processo è alterato anche nei malati di Alzheimer che presentano aggregati di TDP-43 (circa il 50% della popolazione dei pazienti affetti dalla patologia).
“Le principali funzioni di TDP-43, la sua presenza in aggregati nelle cellule dei pazienti affetti da SLA e demenza frontotemporale, così come gli effetti nefasti della sua aggregazione sono noti da circa 20 anni. Tuttavia, nessuno aveva compreso appieno l’importanza del meccanismo della SUMOilazione e del suo ruolo protettivo per la proteina TDP-43”, spiega Serena Carra, Professore Associato del Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze di Unimore. “Nel 2019 abbiamo intuito che questo meccanismo era stato incautamente trascurato e abbiamo aperto una nuova linea di ricerca. Oggi abbiamo dimostrato che la SUMOilazione mantiene stabile la proteina TDP-43 e riesce a prevenirne l’aggregazione in condizioni di stress, mantenendone le funzionalità necessarie alla vita cellulare. Questo meccanismo protettivo non riguarda tutte le molecole di TDP-43 ma solo quelle che, a causa dello stress, si trovano in una situazione di pericolo e non legano in modo efficiente l’RNA, il loro ‘compagno di vita’. Futuri studi dovranno stabilire se nuovi approcci farmacologici volti a potenziare l’attività del guardiano di TDP-43, l’enzima PIAS4, e di questo meccanismo di protezione, la SUMOilazione, potranno contrastare l’aggregazione di TDP-43 nei pazienti affetti da SLA e demenza frontotemporale.”
Serena Carra ha potuto condurre le ricerche sui meccanismi molecolari coinvolti nella sclerosi laterale amiotrofica e nella demenza frontotemporale grazie al contributo di tre realtà impegnate nel supportare la ricerca: Fondazione Armenise Harvard, Airalzh Onlus e Fondazione AriSLA.
“Per fare buona ricerca e ottenere risultati solidi e concreti servono dedizione, spirito critico, lungimiranza”, prosegue Serena Carra. “I risultati di questo studio partono da un’intuizione nata più di 5 anni fa, ma la capacità di riconoscerne l’importanza si fonda sull’esperienza. È solo grazie a molti anni di studio sui meccanismi di controllo di qualità delle cellule neuronali e su come essi rispondono a condizioni di stress che è stato possibile trasformare un’intuizione in un risultato scientifico che ci aiuta a comprendere meglio perché la proteina TDP-43 tende ad aggregarsi e sul quale possiamo progettare nuovi approcci farmacologici”.
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