Il punto sullo stato dell’arte con il Prof. Vignoli, Università degli Studi di Milano
Per i primi sei mesi di vita tutto sembra procedere bene. La bambina (perché la Sindrome di Rett colpisce prevalentemente le femmine) controlla via via meglio i movimenti delle mani, iniziando ad afferrare gli oggetti e ad allungare le braccia per farsi prendere in braccio da mamma e papà. Comincia a raddrizzare la schiena per cercare di rimanere seduta, sperimenta alimenti diversi dal latte e acquisisce memoria di alcuni passaggi della routine quotidiana. In pratica la piccola consegue i normali obiettivi di crescita per la sua età. Poi però accade qualcosa: nei mesi successivi non si osservano progressi, anzi, si nota una regressione con disfunzioni dell’andatura, perdita delle abilità manuali acquisite e comparsa di movimenti stereotipati e ripetitivi delle mani. È così che si manifesta la sindrome di sindrome di Rett (RTT), una malattia genetica rara per cui solo di recente è stata approvata negli Stati Uniti una terapia farmacologica.
LA SINDROME DI RETT
Fino a qualche anno fa, infatti, l’unico trattamento disponibile per la malattia era quello riabilitativo, con esercizi fisici per limitare la rigidità muscolare e potenziare la motilità. In molti casi si suggeriva l’impiego di dispostivi con cui correggere la scoliosi, fermare le stereotipie manuali e favorire l’attenzione. Infatti, l’attitudine a strofinare le mani e la camminata a gambe larghe - perlomeno fino al momento in cui la deambulazione è mantenuta - sono alcuni dei tratti tipici di questa rara sindrome che, secondo stime recenti, colpisce circa 1 su 10.000-15.000 individui di sesso femminile ed è dovuta a mutazioni nel gene MECP2, collocato sul cromosoma X - motivo per cui ad esserne affette sono soprattutto le femmine, nonostante in letteratura siano stati riportati severi casi anche tra i maschi.
Il gene MECP2 codifica per la Methyl-CpG-binding Protein 2 (MeCP2), una proteina in grado di legare il DNA e svolgere un ruolo determinante nella regolazione epigenetica dell’espressione genica: in mancanza di MeCP2 si osserva una grave compromissione dello sviluppo neuronale. Oltre alle disfunzioni già descritte le bambine perdono le proprietà di linguaggio espressivo sviluppando una serie di sintomi motori e cognitivi oltre che crisi epilettiche e problematiche gastrointestinali (stipsi, sindrome da reflusso gastro-esofageo e difficoltà di masticazione e deglutizione).
LA DIAGNOSI ARRIVA DAI CENTRI DI RIFERIMENTO
“Pur essendo una sindrome genetica, la Rett si manifesta in bambine che alla nascita non mostrano chiari segni della patologia”, afferma Aglaia Vignoli, professore associato all’Università degli Studi di Milano e Direttore della Neuropsichiatria infantile presso l’ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda di Milano. “Non ci sono malformazioni riconoscibili o tratti somatici in grado di far sospettare già alla nascita la presenza della malattia e ciò rende complessa la diagnosi che rimane prima di tutto clinica. Spetta al pediatra e al neuropsichiatra infantile che visitano le bambine nei primi mesi di vita raccogliere gli elementi necessari a coltivare il sospetto della malattia. Perciò, è fondamentale che i medici conoscano l’esistenza della sindrome di Rett e della sua particolare modalità di presentazione”.
Una volta che l’ipotesi diagnostica si sia resa evidente la conferma giunge attraverso i test molecolari che, per merito dell’evoluzione tecnologica nelle metodiche di Next Generation Sequencing (NGS), permettono di ottenere una risposta definitiva entro poche settimane. “La sindrome di Rett è una malattia complessa, con ricadute su diversi organi e tessuti, pertanto nelle bambine che ne sono affette subentrano numerose e varie problematiche di salute”, continua Vignoli. “In tal senso è altrettanto importante disporre di una rete di specialisti che sappia approcciare le svariate problematiche della sindrome. Per fortuna, in Italia per questa malattia esistono centri di riferimento specifici, i quali, una volta effettuato il primo aggancio medico, consentono di programmare e coordinare direttamente tutti gli interventi necessari a una corretta presa in carico delle pazienti”.
Al momento non esiste un protocollo terapeutico in grado di prevenire l’insorgenza della sindrome di Rett o di modificare radicalmente l’evoluzione sul lungo periodo ma sono allo studio nuovi trattamenti che, nel prossimo futuro, potrebbero contribuire al cambiamento dello scenario.
TROFINETIDE: LA PRIMA TERAPIA FARMACOLOGICA APPROVATA NEGLI USA
Infatti, solo pochi mesi fa sulla rivista scientifica JAMA sono stati riportati gli esiti dello studio clinico di Fase III LAVANDER in base a cui la Food and Drug Administration (FDA) statunitense, nel marzo scorso, ha concesso il via libera alla commercializzazione della trofinetide, un farmaco che interviene sui sintomi della malattia.
Sviluppata da Acadia Pharmaceuticals Inc, la trofinetide è un analogo sintetico della glicina-prolina-glutammato (GPE), un tripeptide presente naturalmente nel cervello e scisso dal fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1); sulla base dei risultati di precedenti studi condotti su modelli murini della sindrome di Rett, si è visto che il GPE agisce sui sintomi motori e respiratori della malattia, aumentando la sopravvivenza e migliorando la funzionalità sinaptica, perciò gli scienziati hanno messo a punto un analogo della molecola che potesse agire con le medesime modalità. “I ricercatori stanno ancora indagando il meccanismo d’azione del farmaco, che sembra avere un’attività di normalizzazione della disfunzione neuronale e gliale tipica della Rett”, spiega Vignoli. “Inoltre, la trofinetide ha un importante effetto antinfiammatorio”.
In uno studio clinico di Fase II, condotto su pazienti pediatriche e adulte affette dalla sindrome di Rett, l’assunzione della trofinetide per un periodo di tempo di 6 settimane è risultata ben tollerata e, soprattutto, ha prodotto un significativo miglioramento nelle condizioni di salute delle pazienti. Per quantificare tale miglioramento sono state utilizzate diverse scale di valutazione: il Rett Syndrome Behaviour Questionnaire (RSBQ), il Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) e la RTT-Clinician Domain Specific Concerns-Visual Analog Scale (RTT-DSC-VAS), sviluppate per raccogliere dati tramite cui confrontare i progressi motori delle paziente e in grado di riflettere sia il punto di vista del medico che delle famiglie che offrono assistenza alle bambine in tutti gli ambiti della quotidianità.
LAVANDER - presentato sulla rivista Contemporary Clinical Trials - è uno studio clinico di Fase III, disegnato in doppio cieco e controllato contro placebo che si è proposto di valutare l’efficacia e la sicurezza delle trofinetide su un ampio campione di pazienti con sindrome di Rett: centottantasette ragazze di età compresa tra 5 e 20 anni sono state arruolate nello studio e divise in due gruppi e, per 12 settimane, hanno ricevuto il farmaco o un placebo. Oltre agli esiti prodotte dalle stesse scale di valutazione usate nello studio di Fase II - RSBQ e CGI-I - si sono aggiunti i punteggi compositi della Developmental Profile TM Infant-Toddler Checklist-Social (CSBS-DP-IT Social) e la valutazione degli eventi avversi correlati al trattamento.
I risultati hanno portato in rilievo un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo negli endpoint primari, in termini di variazione rispetto al basale del punteggio totale sulle scale RSBQ e CGI-I, e secondari. Inoltre, gli eventi collaterali più frequenti - vomito e diarrea - sono stati perlopiù transitori, a conferma del buon profilo di sicurezza della trofinetide.
E IN EUROPA?
“I colleghi statunitensi e le famiglie intervistate riferiscono risposte piuttosto varie e soggettive da parte delle pazienti”, precisa l’esperta milanese. “Alcune persone hanno mostrato miglioramenti a livello verbale, altre hanno riportato benefici sul piano motorio. Vista anche la limitata dimensione del campione d’analisi è difficile capire su quali aspetti della malattia il farmaco eserciti un maggiore effetto. Man mano che il numero delle persone destinate a ricevere il farmaco crescerà avremo informazioni ancora più robuste”.
Molti sono gli interrogativi tuttora aperti sulla trofinetide - oltre al meccanismo d’azione bisognerà capire meglio per quanto tempo continuare a somministrarlo - ma uno in particolare riguarda i pazienti europei e italiani che sperano di poter accedere presto alla terapia. “Secondo le ultime voci in circolazione l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) potrebbe basarsi sugli stessi studi su cui si è basata la FDA per concedere il benestare alla commercializzazione”, conclude Vignoli. “Verosimilmente, la prescrizione del farmaco sarà limitata ai centri di riferimento per la sindrome di Rett. Tuttavia, nulla è ancora confermato e bisognerà attendere i prossimi mesi per avere notizie più concrete e attendibili”. In ogni caso l’erogazione attraverso la rete dei centri di riferimento costituisce un ulteriore motivo per affidarsi sempre e tempestivamente agli specialisti della malattia.
LA LUNGA STRADA VERSO UNA CURA SPECIFICA
“L’autorizzazione alla commercializzazione della trofinetide per la sindrome di Rett da parte della FDA rappresenta un importantissimo traguardo storico dal momento che si tratta del primo farmaco a poter essere utilizzato da tutti i pazienti Rett a partire dai 2 anni di età”, afferma Maria Grazia Donato, madre di una bambina affetta dalla sindrome nonché rappresentante di AIRETT, Associazione Italiana Rett. “E anche se la sua commercializzazione in Italia non sarà immediata o se il farmaco non riuscisse a curare proprio tutti i sintomi della patologia, sicuramente sarà un punto di partenza decisivo per lo sviluppo di altre molecole destinate a chi sia affetto da sindrome di Rett”.
Si tratta perciò di un passo avanti concreto per una malattia contro la quale non esisteva una terapia mirata. Ma non bisogna dimenticare che la trofinetide non interviene sulle cause della malattia bensì sui sintomi, soprattutto quelli riferiti alla sfera della comunicazione (non sembra, infatti, ridurre le crisi epilettiche di cui soffrono molte pazienti).
Sono però in corso altre sperimentazioni cliniche sulle terapie avanzate, comprendenti la terapia genica e l’editing del genoma, che in un prossimo futuro potrebbero condurre a una soluzione terapeutica definitiva. Un traguardo che la comunità delle famiglie con sindrome di Rett attende con trepidazione e che può giungere solo attraverso un costante sostegno alla ricerca scientifica.
Leggi anche: “Sindrome di Rett, trattata la prima paziente con la terapia genica”.
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