Dott.ssa Anna Bersano (Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico "Carlo Besta"): “Si ritiene che l'1-5% degli ictus possa essere associato a CADASIL”

Una delle caratteristiche più subdole delle malattie rare è che, spesso, esse possono nascondersi sotto patologie molto frequenti quali, ad esempio, l'ictus ischemico, che nel nostro Paese rappresenta la terza causa di morte dopo le malattie cardiovascolari ed i tumori. Una patologia rara che può frequentemente celarsi dietro un attacco ischemico è la CADASIL. La malattia di CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopaty) è una cerebropatia autosomica dominante a infarti lacunari e leucoencefalopatia ed è molto rara, tanto che nel mondo si stima siano solamente 500 le famiglie affette da questa patologia, sulla quale, tra l'altro, mancano dati di prevalenza certi (la prevalenza in Europa, secondo Orphanet, si attesta tra 1/50.000 e 1/25.000).

"L'acronimo CADASIL definisce una malattia genetica ad alta penetranza caratterizzata dall'occlusione delle arteriole cerebrali che è causa di ictus ischemici ricorrenti che può causare gravi disabilità" - spiega la dott.ssa Anna Bersano, che lavora presso l'U.O. di Malattie Cerebrovascolari della Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico "Carlo Besta" - "L'ictus è sicuramente il sintomo più frequente e colpisce oltre l'80% dei soggetti ma molti pazienti sviluppano anche emicrania, disturbi di memoria e decadimento cognitivo. Tra i vari sintomi vanno ricordate anche le crisi comiziali e le manifestazioni psichiatriche come i disturbi dell'umore."

L'eziologia di questa malattia risale ad una mutazione genetica che colpisce il gene NOTCH3, che è localizzato sul cromosoma 19p13 e codifica per un recettore transmembrana espresso nelle cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni. Col tempo, sono state individuate più di 150 mutazioni ascrivibili a questa malattia, ognuna delle quali provoca una modifica del numero dei residui di cisteina in EGFR. I primi segni della malattia si possono osservare intorno ai 40-50 anni e conducono in breve tempo a disabilità  e demenza impattando drasticamente sulla qualità di vita dei pazienti.

"Si ritiene che l'1-5% degli ictus possa essere associato alla malattia di CADASIL" - continua la dott.ssa Bersano - "ma è un dato sottostimato perché il processo diagnostico è viziato dal fatto che i sintomi non sono specifici e che non tutti i medici conoscono la malattia. Esistono criteri clinici ben definiti che indirizzano la diagnosi della CADASIL e che si basano sulla ricerca di una o più manifestazioni tipiche di malattia ed è stato appurato che una delle condizioni che rafforzano molto la diagnosi è data dalla familiarità per ictus o per altri sintomi tipici come l'emicrania."

Il test genetico che consente di individuare la mutazione nel gene NOTCH3 è il metodo di riferimento per la conferma diagnostica ma esistono anche altri utili indicatori di malattia. "Alla risonanza si possono osservare lesioni di tipo lacunare che si accumulano nel tempo fino a diventare confluenti o specifiche lesioni nei poli temporali." - spiega ancora la dott.ssa Bersano - "L'analisi in microscopia elettronica della biopsia cutanea permette di osservare depositi granulari osmiofili, detti GOM, che si accumulano nelle cellule muscolari lisce delle arterie." Le conseguenze della mutazione, infatti, si traducono nella formazione di depositi di materiale che si addensano intorno alle cellule muscolari lisce delle arterie, determinando l'ispessimento e la restrizione e aumentando in tale modo la probabilità di infarti lacunari sottocorticali. Questi depositi, oltre che a livello delle arterie cerebrali si riscontrano anche a livello cutaneo. "La biopsia cutanea assume valenza diagnostica nel momento in cui si trovano questi specifici depositi" - chiarisce Bersano - "ma non è da escludere che, in mancanza del reperto, il soggetto non sia affetto dalla malattia dal momento che la biopsia è altamente specifica ma ha una sensibilità legata al ritrovamento dei GOM che si aggira intorno al 50%." Il clinico ha il compito di verificare la presenza di tutti i criteri e valutare i risultati degli esami prima di procedere al test genetico che è costoso e ha un certo impatto sulle famiglie dei pazienti.

Inoltre, come spiega la dott.ssa Bersano, la regione Lombardia ha attivato il codice R99 per le malattie genetiche in accertamento che include anche la possibilità di sottoporre i soggetti con sospetta CADASIL al test in forma gratuita. Si tratta di un importante passo avanti nella realizzazione di un programma di screening che sia di aiuto ai pazienti nei quali si sospetti la presenza della malattia.

Conoscere la variabilità fenotipica della CADASIL in relazione al genotipo è importante quanto identificare in maniera corretta i fattori di rischio per procedere in maniera mirata sulla strada che conduce all'elaborazione di una terapia specifica che, oggi, purtroppo non esiste. "I trattamenti della malattia di CADASIL sono essenzialmente sintomatici" - conclude Bersano - "I pazienti vengono sottoposti a terapia antiaggregante, analogamente a quanto accade per il trattamento dell’ictus, ma non è noto quanto questo sia di aiuto a prevenire eventi che insorgono sulla base di meccanismi patogenetici particolari.”

Nel passato recente sono stati realizzati studi con diversi farmaci, tra cui i diuretici come l'acetazolamide, allo scopo di migliorare il flusso cerebrale. I risultati, tuttavia, non si sono rivelati sufficienti a raccomandarne l'impiego in clinica o a suggerire una potenziale nuova via terapeutica. Il nodo centrale rimane il potenziamento dell'armamentario diagnostico, con l'elaborazione di criteri sempre più precisi che consentano di porre una diagnosi differenziale con altre patologie genetiche e vascolari in tempi estremamente rapidi.