La FDA statunitense ha approvato il farmaco, mentre in Europa la richiesta di autorizzazione è attualmente in valutazione da parte dell'EMA. Il prof. Giuseppe Zampino: “I risultati del trial PROGRESS sono incoraggianti”
Nuovi sviluppi giungono dalla ricerca scientifica sulla fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP), una delle malattie genetiche più rare e invalidanti: in occasione del Congresso annuale della Endocrine Society (ENDO 2026), tenutosi a Chicago dal 13 al 16 giugno, sono stati presentati i dati aggiornati dello studio clinico di Fase II PROGRESS, che valuta il nuovo farmaco zilurgisertib per il trattamento della patologia.
UNA POSSIBILE NUOVA OPZIONE TERAPEUTICA PER UNA MALATTIA RARISSIMA
La fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) è una patologia genetica ultra-rara che colpisce circa 300 persone negli Stati Uniti e di cui si conoscono circa 900 casi confermati nel mondo. La diagnosi avviene generalmente nella prima infanzia, quando iniziano a manifestarsi i primi segni della malattia. Nella maggior parte dei pazienti è presente un'attivazione anomala del recettore ALK2: questa alterazione determina la formazione progressiva e incontrollata di tessuto osseo nei muscoli, nei tendini, nei legamenti e in altri tessuti molli del corpo, un fenomeno noto come ossificazione eterotopica. Con il passare del tempo, la crescita ossea al di fuori dello scheletro ostacola gravemente i movimenti e pregiudica in modo significativo la qualità di vita dei pazienti.
“La FOP limita progressivamente i movimenti e può arrivare a compromettere anche funzioni vitali. Le persone conservano integre le proprie capacità cognitive, ma si vedono sempre più intrappolate in un corpo che perde mobilità”, spiega il prof. Giuseppe Zampino, docente di Pediatria dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e responsabile del Programma Malattie Rare della Direzione Scientifica della Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS di Roma. “Anche il timore di un trauma può condizionare profondamente la loro vita quotidiana. Persino una stretta di mano, un abbraccio o un urto accidentale possono diventare motivo di preoccupazione, perché un trauma può innescare la formazione di nuovo tessuto osseo”.
Zilurgisertib è una piccola molecola somministrata per via orale una volta al giorno. Il farmaco appartiene alla classe degli inibitori di ALK2 ed è progettato per contrastare i meccanismi biologici alla base della FOP, intervenendo sul segnale biochimico responsabile della formazione ossea patologica. A detenere i diritti esclusivi di sviluppo e commercializzazione di zilurgisertib a livello globale è l’azienda Mirum Pharmaceuticals che, a maggio di quest’anno, ha annunciato di aver concluso con Incyte un accordo di licenza esclusiva sul farmaco.
LA SPERIMENTAZIONE DI FASE II SU ZILURGISERTIB
PROGRESS è un trial clinico globale di Fase II, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di zilurgisertib in persone affette da FOP. La Coorte 1 ha incluso pazienti di almeno 12 anni, randomizzati in proporzione 1:1 per ricevere zilurgisertib alla dose di 100 mg una volta al giorno oppure placebo per un periodo di 24 settimane. Al termine di questo periodo, i partecipanti hanno avuto accesso alla fase di estensione a lungo termine del trial, condotta in aperto. Il programma di sperimentazione prevede inoltre ulteriori gruppi di studio: la Coorte 2, composta da individui dai 6 anni a meno di 12, e la Coorte 3, che include bambini dai 2 anni a meno di 12, con l’obiettivo di raccogliere dati sull’efficacia e la sicurezza di zilurgisertib anche nei pazienti con FOP più giovani.
L’endpoint primario dello studio clinico PROGRESS è rappresentato dalla proporzione di pazienti della Coorte 1 che alla settimana 24 manifestano nuove lesioni da ossificazione eterotopica, confrontata fra il gruppo trattato con zilurgisertib e quello che ha ricevuto placebo. Le lesioni sono valutate tramite tomografia computerizzata total body. Tra gli endpoint secondari del trial rientrano il numero totale di nuove lesioni, il loro volume complessivo, la variazione delle lesioni preesistenti e il numero di riacutizzazioni della malattia (flare-up) nel corso delle prime 24 settimane di trattamento.
RIDUZIONE DELLE LESIONI DA OSSIFICAZIONE E DELLE RIACUTIZZAZIONI DI MALATTIA
I risultati presentati a ENDO 2026, relativi alla Coorte 1 del trial PROGRESS, indicano un effetto favorevole di zilurgisertib sui principali indicatori di progressione della FOP. Alla settimana 24, il trattamento con il farmaco ha ridotto dell’81,2% la quota di pazienti che hanno sviluppato nuove lesioni da ossificazione eterotopica rispetto al placebo. Nuove lesioni sono state osservate nel 3,1% dei pazienti che hanno ricevuto zilurgisertib, contro il 16,7% del gruppo placebo.
Anche il numero medio di nuove lesioni è risultato inferiore nel gruppo trattato con zilurgisertib, mentre il volume complessivo delle nuove lesioni è diminuito del 99,6% rispetto al placebo. Inoltre, nei pazienti che hanno ricevuto il farmaco è stata osservata una riduzione del volume totale delle lesioni da ossificazione eterotopica, mentre nel gruppo placebo si è registrato un aumento significativo. La terapia con zilurgisertib ha mostrato benefici anche sul fronte delle riacutizzazioni della malattia: il numero annualizzato medio di flare-up è stato pari a 2,34 nei pazienti trattati con il farmaco, contro 4,55 nel gruppo placebo.
“I risultati di zilurgisertib sono incoraggianti perché il farmaco sembra riuscire sia a ridurre il volume delle lesioni da ossificazione eterotopica, sia a contrastarne la formazione”, sottolinea il prof. Zampino. “Il nostro Centro partecipa alla sperimentazione del farmaco e anche nell’esperienza con i nostri pazienti abbiamo osservato segnali favorevoli nella risposta ai traumi”.
Sessantadue dei pazienti appartenenti alla Coorte 1 del trial PROGRESS sono entrati nella fase di estensione, in aperto, dello studio, in cui sono stati tutti trattati con zilurgisertib: in questo periodo non sono state osservate nuove lesioni, indipendentemente dal trattamento ricevuto nella fase iniziale. Tra la settimana 24 e la settimana 48, il volume totale delle lesioni ha continuato a ridursi, sia nei pazienti trattati fin dall'inizio con zilurgisertib, sia in quelli passati dal placebo al trattamento attivo.
Sul piano della sicurezza, zilurgisertib è stato generalmente ben tollerato: gli eventi avversi più frequentemente riportati includono riacutizzazioni o dolore correlati alla FOP, cefalea, infezioni delle vie respiratorie superiori, artralgia, epistassi e nausea. La maggior parte di questi eventi avversi è stata di intensità lieve o moderata e non sono stati segnalati casi che abbiano richiesto la riduzione del dosaggio del farmaco o l’interruzione del trattamento.
ARRIVATA L’APPROVAZIONE NEGLI USA
È proprio sulla base dei risultati positivi dello studio clinico PROGRESS che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha recentemente autorizzato l’impiego di zilurgisertib (con il nome commerciale Atebrioz) come trattamento orale volto a ridurre il volume di nuova ossificazione eterotopica in pazienti adulti e pediatrici, di almeno 12 anni di età, affetti da fibrodisplasia ossificante progressiva. L’approvazione è stata concessa al termine di una procedura di revisione prioritaria, riservata ai medicinali che mostrano un beneficio clinico potenzialmente rilevante rispetto alle terapie attualmente disponibili per una data patologia.
La decisione della FDA segna quindi un momento decisivo per la comunità statunitense dei pazienti con FOP, che possono oggi disporre di un nuovo trattamento mirato per una malattia rara, estremamente invalidante, con limitate opzioni terapeutiche. In Europa, la richiesta di approvazione di zilurgisertib è al momento in valutazione da parte dell’EMA (Agenzia Europea per i Medicinali).
“La FDA ha già autorizzato il farmaco sulla base dei risultati di PROGRESS, mentre continuiamo a raccogliere dati nel corso della sperimentazione: il protocollo di studio, infatti, prevede ancora circa tre anni di osservazione”, precisa il prof. Zampino. “L’approvazione di zilurgisertib negli Stati Uniti è un passaggio importante e potrebbe accelerare il percorso verso un’eventuale autorizzazione europea. I risultati sono buoni e ci fanno guardare con speranza ai prossimi sviluppi”.
Nel frattempo, l’azienda Mirum ha annunciato che lo sviluppo clinico di zilurgisertib prosegue con un ulteriore studio clinico che ha lo scopo di valutare la sicurezza e l’efficacia del farmaco in pazienti con fibrodisplasia ossificante progressiva di età compresa tra 2 e 12 anni.
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