Sindrome di Cushing

Uno studio di revisione pubblicato nel 2023 su JAMA ha riassunto lo stato attuale delle conoscenze in merito a questa rara condizione

Un aumento prolungato dei livelli plasmatici di cortisolo, anche chiamato ormone dello stress, causa la sindrome di Cushing, patologia rara e molto debilitante. La causa più comune di questo eccesso è l’assunzione di costicosteroidi, ma può essere anche una forma endogena, dovuta ad esempio alla presenza di un adenoma ipofisario. In questo ultimo caso, che riguarda il 70% dei casi di sindrome endogena, si parla di malattia di Cushing. A luglio 2023 è stata pubblicata su The Journal of the American Medical Association (JAMA) una review che riporta lo stato attuale delle informazioni disponibili su questa condizione clinica.

Gli autori della review pubblicata su JAMA hanno cercato sui principali motori di ricerca di studi scientifici – MEDLINE, PubMed ed EMBASE – gli studi sull'epidemiologia, la diagnosi, il trattamento e le complicanze della sindrome di Cushing pubblicati in inglese tra gennaio 2000 e dicembre 2022, anche se è stata data priorità a quelli pubblicati dal 2017 in poi. La ricerca è stata poi aggiornata nel marzo 2023. Sono stati inizialmente identificati 2039 articoli, da cui sono stati selezionati 115 articoli, tra cui 12 studi clinici, 14 revisioni sistematiche e meta-analisi, 6 linee guida di pratica clinica o dichiarazioni di consenso, 33 articoli di revisione generale e 50 articoli di registri, coorti e studi retrospettivi.

QUANDO IL CORTISOLO SUPERA I LIMITI

La sindrome di Cushing si associa nella maggior parte dei casi a una causa esterna, cioè l’eccessiva concentrazione di cortisolo nell’organismo dovuta all'uso di cortisonici, ad esempio nel caso di assunzione di farmaci che li contengono (come nel caso di alcune malattie autoimmuni, infiammatorie, croniche o tumorali). Esiste però anche la forma spontanea, che dipende dalla produzione endogena di cortisolo ed è molto rara (l’incidenza varia da 2 a 8 persone per milione all’anno). Le cause della sindrome possono essere diverse: nel 60-70% dei casi è la malattia di Cushing, la produzione surrenalica di cortisolo indipendente dalla corticotropina è la causa in circa il 20%-30% dei pazienti e i tumori neuroendocrini ectopici paraneoplastici che secernono corticotropina in circa il 6%-10% dei casi.

La causa più comune della sindrome di Cushing endogena è la malattia di Cushing, in cui un adenoma ipofisario influenza la produzione di corticotropina, ormone che ha un ruolo importante nella regolazione dei livelli di cortisolo. Per mantenere l’equilibrio fisiologico, l’aumento di cortisolo, che viene rilasciato dal surrene, esercita una regolazione negativa sulla corticotropina. Nel caso di un adenoma, questo meccanismo non funziona come dovrebbe e i livelli di cortisolo si alzano.

Le fonti surrenali della sindrome di Cushing includono adenomi unilaterali che producono cortisolo, che sono adenomi benigni che hanno origine nella zona fascicolata della corteccia surrenale. I carcinomi surrenocorticali sono neoplasie maligne a rapida crescita con un'incidenza stimata di 1-2 per milione di persone all'anno. Possono insorgere a qualsiasi età, ma più comunemente si verificano nei soggetti di età compresa tra 40 e 60 anni e nei bambini di età inferiore a 5 anni; il 55-60% si verifica nelle donne. L'iperplasia surrenalica macronodulare bilaterale primaria consiste in macronoduli surrenalici multipli bilaterali di diametro superiore a 10 mm con iperplasia e/o atrofia internodulare rilevata dalla diagnostica per immagini ed è responsabile di meno dell'1% delle cause di sindrome di Cushing endogena. L'iperplasia surrenalica micronodulare si verifica in circa il 2% dei pazienti, principalmente nei bambini e nei giovani adulti.

Per quanto riguarda i tumori neuroendocrini (NET), la sindrome di Cushing è causata prevalentemente da NET che colpiscono il polmone, il mediastino, il pancreas e la tiroide. L'origine del tumore neuroendocrino non viene individuata al momento della presentazione in circa l'8%-19% dei pazienti e può rimanere inosservata per anni, nonostante l'esecuzione di esami di imaging seriali nel tempo. Circa il 40% dei casi presenta una malattia metastatica.

DIAGNOSI, APPROCCIO TERAPEUTICO E PROGNOSI

La Cushing insorge tipicamente tra i 30 e i 49 anni, ma diagnosi sono state fatte nei bambini così come negli anziani. I sintomi della sindrome non sono specifici e includono – tra gli altri – un aumento di peso importante e improvviso (concentrato a livello addominale), irsutismo, disordini del ciclo mestruale, progressivo assottigliamento di braccia e gambe, affaticamento e irritabilità. Per questo la diagnosi è spesso confermata con un ritardo che può arrivare anche a diversi anni.

La valutazione dei pazienti con possibile sindrome di Cushing inizia con l'esclusione dell’assunzione di farmaci steroidei. Lo screening per il cortisolo elevato viene eseguito con un test del cortisolo libero urinario delle 24 ore, con un test del cortisolo salivare a tarda notte oppure valutando se il cortisolo è soppresso la mattina dopo una dose di desametasone alla sera. La risonanza magnetica dell’ipofisi e la diagnostica per immagini del surrene o dell'intero corpo possono aiutare a identificare le cause tumorali dell'ipercortisolismo.

La gestione della sindrome di Cushing inizia con un intervento chirurgico per rimuovere la fonte dell'eccesso di produzione endogena di cortisolo, cioè il tumore, seguito da una terapia farmacologica. Per i pazienti che non rispondono alla chirurgia e ai farmaci, può essere valutata la radioterapia e la surrenalectomia bilaterale. Il ritorno alla normalità della funzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene dopo un intervento chirurgico curativo varia a seconda dell'eziologia del disturbo. Ad esempio, il tempo per la normalizzazione dei livelli ormonali è stato di 0,6 anni per i pazienti con sindrome di Cushing ectopica, di 1,4 anni per i pazienti con malattia di Cushing e di 2,5 anni per i pazienti con sindrome di Cushing surrenalica. Un'ipercortisolemia prolungata può portare a disturbi psichiatrici come depressione e disturbi d'ansia. Altre conseguenze dell'ipercortisolemia sono il diabete, l'ipertensione, l'ipercoagulopatia, l'ipopotassiemia, le infezioni, la dislipidemia, la fragilità cutanea o l'osteoporosi, la scarsa forma fisica e la miopatia prossimale. Inoltre, i pazienti con malattia di Cushing possono presentare anche ipogonadismo, deficit dell'ormone della crescita e ipotiroidismo.

Nella pubblicazione vengono analizzate nel dettaglio tutte le procedure di analisi e gli esami necessari per fare una diagnosi precisa, la gestione delle terapie – dalla chirurgia alla radioterapia – e i dati relativi a prognosi e mortalità. Sebbene la pubblicazione su JAMA offra una panoramica dettagliata, presenta diverse limitazioni, espresse dagli stessi autori. In primo luogo, la qualità degli articoli non è stata valutata formalmente. Inoltre, erano disponibili pochi studi clinici randomizzati sulle linee guida di trattamento. In terzo luogo, la ricerca della letteratura potrebbe aver tralasciato alcuni articoli rilevanti. Un altro punto a sfavore è che la ricerca della letteratura era limitata agli articoli in lingua inglese. Quinto e ultimo punto, alcune raccomandazioni si basano sull'opinione di esperti, che possono essere soggetti a pregiudizi.