Il prof. Benedetto Falsini (Roma): “Abbiamo bisogno di disegnare l’evoluzione di queste patologie, di conoscerne la storia naturale, i meccanismi di sviluppo e le basi genetiche”

La retina è una membrana che riveste internamente il bulbo oculare e rappresenta l’elemento fondamentale della visione: è infatti costituita dai cosiddetti fotorecettori, particolari cellule nervose, suddivise in coni e bastoncelli, che hanno il compito di ‘tradurre’ la luce che penetra nell’occhio in informazioni visive destinate ad essere elaborate dal cervello. Il gruppo delle patologie degenerative che coinvolgono questo importantissimo strato cellulare è dominato dalla retinite pigmentosa, a sua volta raffigurabile come una sorta di ‘ombrello’ sotto cui trovano spazio condizioni piuttosto eterogenee, sia in chiave genetica che fenotipica. Esistono, però, svariate altre malattie della retina, tra cui le anomalie nella visione dei colori, le retinoschisi, la cecità notturna stazionaria congenita, la sindrome enhanced S-cone, le distrofie dei coni e dei bastoncelli e quelle maculari (come la malattia di Stargardt) e l’amaurosi congenita di Leber.

Di ognuna di queste patologie non è semplice eseguire la diagnosi e, in molti casi, è ancor più difficile pensare a un trattamento efficace. L’unica via per fornire ai pazienti soluzioni concrete passa attraverso lo studio dei meccanismi che ci permettono di vedere, perché solamente capendo come funzionano i nostri occhi, e quali sono i protagonisti della cascata enzimatica che regola la visione, è possibile tracciare una mappa dei geni coinvolti e individuare le mutazioni che li riguardano. Una filosofia che il prof. Benedetto Falsini, dell’U.O.C. di Oculistica del Policlinico Universitario “A. Gemelli” di Roma, sostiene con forza da anni.

“Lo studio delle patologie della retina è un settore relativamente giovane, esploso sostanzialmente tra la fine degli anni ’70 e l’inizio degli anni ’80”, racconta Falsini. “Partendo dai meccanismi di funzionamento della retina, volevamo scoprire i processi degenerativi che sottendevano alla genesi delle malattie che la riguardano. Pertanto, si può affermare che la comprensione dei meccanismi molecolari di queste patologie sia andata in parallelo con quella della fisiologia della retina e, in particolar modo, con la descrizione della fototrasduzione”.

Un primo concetto da spiegare è che i fotorecettori, al buio, si trovano in uno stato di piena attività energetica, perché devono mantenere una corrente di cationi circolanti attraverso la loro membrana. Quando la luce colpisce la parte più esterna di queste cellule, la corrente circolante si interrompe e si avvia una serie di reazioni enzimatiche che culmina in un segnale elettrico inviato al cervello. “La fototrasduzione - precisa Falsini - è l’insieme degli eventi enzimatici che conduce alla soppressione della corrente circolante e al cambio nel rilascio di neurotrasmettitore nei fotorecettori. Se questo complicato meccanismo, al quale partecipano più enzimi, si inceppa, la cellula va incontro alla morte. In tal senso, la fototrasduzione è anche un processo genetico. Se un gene coinvolto è mutato, allora la proteina di questo ciclo per cui codifica risulterà anomala, impedendo al fotorecettore di funzionare in maniera adeguata, sia attraverso un meccanismo tossico, come accade nelle malattie autosomiche dominanti, sia tramite una perdita di funzione, come nelle forme recessive. In questi casi, si attiva subito una cascata di eventi che conducono alla morte della cellula”. Ogni volta che i ricercatori identificano un gene mutato, e la patologia ad esso collegata, si apre a loro un universo tutto da esplorare, alle cui fondamenta vi è la medicina - o meglio l’oftalmologia - molecolare.

RETINITE PIGMENTOSA

È la retinopatia ereditaria più frequente ed eterogenea dal punto di vista genetico, dal momento che presenta forme sia ad ereditarietà autosomica dominante o recessiva, sia ad ereditarietà legata al cromosoma X. La lista dei geni implicati è cresciuta negli anni e ancora si studiano le ricadute di queste mutazioni a livello fenotipico. “La manifestazione più classica della retinite pigmentosa (RP) - continua Falsini - si riassume in una triade oftalmoscopica che comprende un marcato assottigliamento dei vasi retinici, il pallore diffuso della papilla ottica e la presenza di accumuli di pigmento nella media ed estrema periferia del fondo oculare, accumuli che in passato erano definiti osteoclastiformi e che hanno contribuito ad attribuire il nome alla patologia”.

“A questi tre importanti sintomi - prosegue l’esperto - si associa un restringimento concentrico del campo visivo con il prodursi di fenomeni di emeralopia, cioè di disturbi della visione notturna. In pratica, il malato non distingue più gli oggetti in penombra”. Per una migliore comprensione di questo fenomeno basta pensare alla capacità di distinguere i colori dei fiori in un giardino all’imbrunire: quando tramonta il sole c’è un preciso momento, prima che faccia buio, in cui i colori non si riescono più a discriminare. “Questo perché tale abilità è mediata dai coni e in quella precisa fase, con quelle condizioni di luce, l’occhio ricorre invece ai bastoncelli”, precisa Falsini. “Coloro che soffrono di retinite pigmentosa, tuttavia, sono privi dei bastoncelli, oppure li hanno in una versione disfunzionale che non li rende in grado di svolgere il proprio compito. Questo processo della malattia è estremamente invalidante e, in maniera dipendente dalla sua complessità, può condurre alla cecità”. Tra i tanti geni alla base della RP ci sono PDE6A e PDE6B, che danno origine a forme recessive della patologia, oppure il gene ABCA4 (noto anche come ABCR), responsabile anche della malattia di Stargardt.

CECITA’ NOTTURNA STAZIONARIA CONGENITA e SINDROME ENHANCED S-CONE

Alcuni dei geni coinvolti nella retinite pigmentosa possono dar luogo anche ad altre patologie retiniche, tra cui la cecità notturna stazionaria congenita (CSNB), una distrofia a decorso lentissimo che produce emeralopia e riduzione dell’acutezza visiva centrale, e la sindrome enhanced S-cone (ESCS), nella genesi della quale sono state scoperte come determinanti le mutazioni del gene NR2E3. “Le persone affette da ESCS - precisa Falsini - non solo presentano una forte degenerazione della retina, che tende a delaminarsi perché i vari strati che la compongono non sono coesi tra loro, ma essendo dotati di una più alta percentuale di coni blu, mostrano anche una maggiore sensibilità alle onde di luce corte. Questi pazienti non hanno bastoncelli e, in proporzione, hanno meno coni verdi e rossi rispetto ai blu”. Per questa patologia, come per altre, l’identificazione del gene mutato è cruciale per lo sviluppo di un possibile trattamento.

AMAUROSI CONGENITA DI LEBER

Questa distrofia interessa fondamentalmente i bastoncelli ed è causata da mutazioni gravi che coinvolgono alcuni dei geni causativi della retinite pigmentosa nell’adulto, anche se l’amaurosi congenita di Leber si manifesta nella prima infanzia. “Tra i geni coinvolti spicca RPE65, che è il bersaglio della prima terapia genica approvata su scala mondiale per una malattia degenerativa della retina”, precisa ancora l’esperto romano. “Stiamo parlando di Luxturna, che prevede l’inoculo sotto alla retina di una sospensione di virus non patogeni, i quali trasfettano l’epitelio pigmentato inserendo il gene sano al posto del malato. In questo modo si produce RPE65, una proteina chiave che permette di ricostituire la vitamina A nel fotorecettore”. Simili approcci terapeutici, altamente mirati e personalizzati, sono in via di studio in relazione ad altri geni correlati all’amaurosi congenita di Leber, come LRAT e CEP290. 

MALATTIA DI STARGARDT

Nel gruppo delle distrofie retiniche figura anche questa patologia, nella quale si osserva, già intorno ai 10-15 anni, una riduzione dell’acuità visiva centrale. La malattia di Stargardt, infatti, rappresenta la principale causa di ipovisione in età giovanile-adolescenziale. “In genere, nelle retinopatie degenerative ad essere intaccata per prima è la parte periferica della retina, a cui segue quella centrale, che è l’ultima ad essere danneggiata”, spiega Falsini. “Nella malattia di Stargardt avviene l’opposto, perché la proteina ABC4A è disfunzionale e quando ciò accade si costituisce un prodotto di accumulo, detto lipofuscina, che si deposita in macchie giallastre intorno alla macula, la parte centrale della retina. La lipofuscina è fotosensibilizzante e amplifica l’effetto della luce, danneggiando i fotorecettori. E siccome la massima densità di bastoncelli non si trova nella parte periferica della retina, ma all’interno della macula, si capisce perché la malattia di Stargardt colpisca prima il centro della retina e poi si irradi verso la periferia”.

Diversi studi sono attualmente in corso sulla patologia e i risultati di uno di questi, riguardante la somministrazione orale di un derivato dello zafferano (Crocus sativus), sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Nutrients. “Attualmente - aggiunge Falsini - è in svolgimento anche una sperimentazione di Fase III su emixustat, un nuovo farmaco che rallenta l’azione della proteina RPE65. In tal modo, si fornisce meno vitamina A al fotorecettore e si diminuisce l’accumulo di lipofuscina. Per pensare e realizzare nuovi trial clinici - sottolinea l’esperto - abbiamo dunque bisogno di disegnare l’evoluzione della malattia: occorre conoscerne la storia naturale e i meccanismi di sviluppo, perché solo così riusciremo a isolare le mutazioni che sono coinvolte nella sua genesi e a fare ricerca per trovare soluzioni valide”.

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