I risultati di due studi clinici in pazienti adulti e pediatrici saranno alla base del dossier che sarà sottoposto alle agenzie regolatorie
Milano – Il farmaco olipudasi alfa ha dimostrato miglioramenti significativi della funzione polmonare e del volume della milza in pazienti con deficit di sfingomielinasi acida (ASMD). I risultati di due diversi studi clinici in pazienti adulti e pediatrici sono stati presentati all’edizione virtuale 2020 del congresso dell’American Society of Human Genetics (ASHG) e saranno alla base del dossier che sarà sottoposto a valutazione da parte delle agenzie regolatorie dalla seconda metà del 2021.
Tradizionalmente conosciuta come malattia di Niemann-Pick di tipo A e di tipo B, l’ASMD è una malattia rara da accumulo lisosomiale, dovuta all’attività deficitaria di un enzima chiamato sfingomielinasi acida (ASM), che si trova in compartimenti speciali all'interno di cellule chiamati lisosomi ed è necessario per metabolizzare un lipide chiamato sfingomielina. Se questo enzima è assente o non funziona come dovrebbe, infatti, la sfingomielina non può essere metabolizzata correttamente e si accumula all'interno delle cellule, causando la morte cellulare e il malfunzionamento dei principali sistemi di organi. La sua carenza è dovuta a mutazioni nel gene SMPD1. L’incidenza globale stimata dell’ASMD è pari a 0,4-0,6 ogni 100.000 nuovi nati.
“L’ASMD è una malattia genetica progressiva e potenzialmente fatale con nessuna opzione di trattamento approvata,” commenta Melissa Wasserstein, Responsabile della Divisione di Medicina Genetica Pediatrica, Children's Hospital presso Montefiore; Professore di Pediatria e Genetica, Albert Einstein College of Medicine. “I risultati di entrambi gli studi clinici con olipudasi alfa, su pazienti adulti e pediatrici, dimostrano chiaramente il potenziale di questo farmaco sperimentale di agire sulle manifestazioni cliniche dell’ASMD e di avere un impatto significativo sulla vita di chi è affetto da questa patologia devastante.”
I risultati in pazienti adulti con ASMD (studio ASCEND)
Lo studio randomizzato di Fase II/III ASCEND ha arruolato 36 pazienti adulti con ASMD di tipo B, ai quali è stato somministrato placebo oppure olipudasi alfa per infusione endovenosa ogni due settimane per 52 settimane. Lo studio ha valutato l’impatto del trattamento sulla funzione polmonare e i volumi di milza e fegato. È in corso anche un’estensione dello studio, in aperto, a braccio singolo, che valuterà efficacia e sicurezza a lungo termine di olipudasi alfa.
A 52 settimane, olipudasi alfa ha migliorato significativamente la funzione polmonare rispetto al placebo, misurata come percentuale predetta della capacità di diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio (DLco), e ha ridotto significativamente il volume della milza rispetto a un aumento con placebo, valutato come variazione percentuale del volume della milza rispetto al basale in multipli del normale (MN).
Per quanto riguarda gli endpoint secondari pre-specificati, olipudasi alfa ha ridotto il volume del fegato, rispetto al placebo, misurato come variazione percentuale del volume del fegato rispetto al basale in MN. La conta media delle piastrine è migliorata con olipudasi alfa rispetto al placebo.
Non vi sono state differenze significative tra il braccio di trattamento e il braccio placebo rispetto alla valutazione del paziente (PRO-Patient Reported Outocomes) dei sintomi associati alla milza ingrossata (Splenomegaly Related Score, SRS). L’analisi dei dati relativi alla SRS non ha riscontrato alcuna correlazione con la grandezza della milza al basale, né la variazione nella SRS era correlata alla variazione della dimensione della milza alla settimana 52.
Tutti i pazienti nei bracci placebo e olipudasi alfa hanno manifestato almeno un evento avverso (AE). Il numero di eventi è risultato inferiore nel braccio olipudasi alfa rispetto al braccio placebo. Gli eventi avversi gravi sono stati meno frequenti nel braccio con olipudasi alfa rispetto al braccio placebo. Non ci sono stati eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento o alla sospensione dello studio e le reazioni associate all’infusione sono state da lievi a moderate. Gli eventi avversi più comuni che si sono verificati in questo studio sono stati mal di testa, rinofaringite, infezioni delle vie aeree superiori, tosse e artralgia. Anticorpi anti-farmaco indotti dal trattamento si sono registrati nei pazienti trattati con olipudasi alfa.
“Si tratta di dati robusti, supportati da un miglioramento statisticamente significativo della funzione polmonare e del volume della milza e da una riduzione clinicamente significativa del volume del fegato", ha affermato Karin Knobe, Responsabile dello sviluppo per le malattie rare e le malattie rare del sangue in Sanofi. "La totalità dei dati dello studio mostra che olipudasi alfa ha il potenziale per consentire miglioramenti significativi in adulti che hanno convissuto per decenni con una malattia rara debilitante.”
I risultati in pazienti pediatrici con ASMD (ASCEND-Peds)
Lo studio di Fase II ASCEND-Peds, in aperto, a braccio singolo, ha arruolato 20 pazienti in età pediatrica (dalla nascita ai 18 anni) con ASMD, escludendo i bambini con malattia neurologica attiva o rapidamente progressiva. Lo studio ha valutato la sicurezza e la tollerabilità di olipudasi alfa somministrato per infusione endovenosa ogni due settimane per 64 settimane. Tutti i 20 pazienti hanno completato lo studio e hanno proseguito il trattamento nella fase di estensione.
Durante il periodo di trattamento, tutti i pazienti trattati con olipudasi alfa hanno manifestato almeno un evento avverso correlato al trattamento, per la maggior parte di entità da lieve a moderata. Nessun paziente ha dovuto interrompere definitivamente il trattamento a causa di un evento avverso. Gli eventi avversi più comuni sono stati piressia, tosse, vomito, rinofaringite, diarrea, mal di testa, infezioni delle vie aeree superiori, trauma contusivo, dolore addominale, congestione nasale, rash, orticaria, lesioni della pelle ed epistassi.
Sono stati presentati anche dei risultati esplorativi di efficacia a 52 settimane, definiti come obiettivi secondari nello studio, che hanno misurato la funzione polmonare, il volume di milza e fegato, e la crescita del paziente. I risultati hanno mostrato miglioramenti clinicamente rilevanti in questi endpoint: la percentuale prevista di DLco è aumentata in nove pazienti che sono stati in grado di effettuare il test al basale (è stato valutato se i bambini sopra i cinque anni fossero in grado di svolgere il test); il volume della milza e il volume del fegato, misurati in MN, sono diminuiti, e la conta delle piastrine è aumentata.
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