Uno studio pubblicato su Nature Neuroscience ha riportato i risultati della più grande mappatura dei geni alla base della patologia
L’epilessia è uno dei disturbi neurologici più comuni - con una prevalenza di 4-10 per 1000 individui - ma la sua natura eterogenea, con diverse forme e manifestazioni, ha reso difficile identificare i fattori genetici che ne determinano lo sviluppo. Un recente articolo pubblicato su Nature Neuroscience offre nuove prospettive in questo campo: grazie al più ampio studio del sequenziamento dell’esoma (Whole Genome Sequencing, WES) mai realizzato sull'epilessia, i ricercatori hanno analizzato i genomi di 20.979 individui con epilessia e li hanno confrontati con quelli di 33.444 persone non affette. I dati raccolti hanno permesso di scoprire geni e varianti ultra-rare che sono associati con forme specifiche di epilessia, fornendo nuovi indizi sul rischio genetico di manifestarla.
CHI CERCA (A FONDO) TROVA LE VARIANTI ULTRA-RARE
Questo studio è il frutto del lavoro dell’Epi25 Collaborative, un consorzio globale con oltre 200 scienziati, provenienti da più di 40 centri, impegnati nello studio dell’epilessia attraverso tecniche di sequenziamento avanzate e il coinvolgimento di un numero sempre maggiore di partecipanti agli studi. Come si legge sul sito web del progetto, il principio alla base della Epi25 Collaborative for Large-Scale Whole Genome Sequencing in Epilepsy (Epi25 Collaborative) è che attraverso la collaborazione e la sinergia si possano fare progressi più rapidi verso la piena comprensione delle componenti ereditarie dell'epilessia rispetto a quelli che possono essere raggiunti individualmente. I loro dati sono accessibili tramite un browser interattivo, che si spera possa facilitare gli sforzi diagnostici e accelerare lo sviluppo di studi di follow-up.
Il ruolo del contributo genetico all'epilessia è stato riconosciuto da tempo, ma delineare l'intera gamma di effetti genetici sulle epilessie rimane una sfida fondamentale. Inoltre, il sequenziamento dell'intero esoma si è dimostrato efficace nella scoperta di geni per i disturbi mendeliani, comprese le sindromi epilettiche familiari e gravi. Utilizzando questa tecnica, i ricercatori sono stati in grado di esaminare in profondità i geni coinvolti nel rischio di epilessia in un campione di dimensioni senza precedenti. L’analisi ha permesso di identificare varianti genetiche ultra-rare, ossia quelle presenti in non più di cinque copie tra tutti gli individui esaminati, in tre sottotipi di epilessia: le encefalopatie dello sviluppo ed epilettiche (DEE), l'epilessia genetica generalizzata (GGE) e l'epilessia focale non acquisita (NAFE).
Le scoperte principali includono sette geni e quattro varianti del numero di copie che mostrano un’associazione con l’epilessia. Tra i geni identificati, cinque sono già noti per essere coinvolti nella malattia: NEXMIF, SCN1A, SYNGAP1, STX1B e WDR45 giocano un ruolo importante nelle encefalopatie dello sviluppo ed epilettiche, caratterizzate da convulsioni gravi e ritardi nello sviluppo.
Un altro gene, DEPDC5, è risultato associato non solo alle forme familiari di epilessia focale non acquisita, ma anche a casi sporadici. Questa scoperta ha importanti implicazioni, dimostrando che i rischi genetici condivisi tra forme familiari e sporadiche di epilessia sono più diffusi di quanto si pensasse in precedenza. Potenziali nuove associazioni sono state identificate in diversi geni e set di geni, come ANKRD11 e KDM4B.
LE SCOPERTE
Un aspetto innovativo di questo studio è l’identificazione della convergenza genetica tra varianti rare che colpiscono gli stessi geni, suggerendo che diversi sottotipi di epilessia potrebbero condividere gli stessi meccanismi biologici. Per esempio, i geni legati ai canali ionici, come quelli che codificano i recettori GABA, hanno mostrato un forte legame con più sottotipi di epilessia. Questi geni giocano un ruolo cruciale nella trasmissione sinaptica e nell'eccitabilità neuronale, evidenziando come alterazioni a livello dei canali ionici possano contribuire a una varietà di manifestazioni epilettiche.
Una scoperta particolarmente interessante è l’evidenza di rischi genetici condivisi tra l’epilessia e altri disturbi dello sviluppo neurologico, come l'autismo e la schizofrenia. Lo studio ha mostrato che molti dei geni associati a queste patologie presentano varianti rare anche nei pazienti con epilessia. Questa scoperta sottolinea l'ipotesi che esista una sovrapposizione genetica tra diverse condizioni neuropsichiatriche, supportata dalla frequente comorbidità tra epilessia e disturbi dello sviluppo, specialmente nelle forme più severe.
QUALI POTREBBERO ESSERE LE IMPLICAZIONI PER DIAGNOSI E TRATTAMENTO?
In futuro, queste nuove informazioni sulla genetica dell’epilessia potrebbero facilitare lo sviluppo di trattamenti mirati basati sulle caratteristiche specifiche di ciascun paziente. Inoltre, i risultati potrebbero avere un impatto importante sui programmi di screening genetico per l’epilessia, permettendo una diagnosi precoce e più accurata.
Il sequenziamento dell’intero esoma di oltre 20.000 individui affetti da epilessia ha permesso di compiere un importante passo avanti nella comprensione della genetica di questa complessa patologia e delle sue molte forme. Le scoperte ottenute indicano chiaramente che molte forme di epilessia condividono fattori genetici di rischio ultra-rari e forniscono nuove direzioni per la ricerca clinica e terapeutica. È innegabile ormai che con l'avanzare delle tecniche di sequenziamento genetico avanzino anche i progressi nella diagnosi e nel trattamento di molte malattie genetiche rare.
Seguici sui Social