I risultati del trial APOLLO-B sono incoraggianti: il farmaco migliora la funzione cardiaca e la qualità di vita. A presentare i dati sono cinque esperti italiani
La tanto attesa conferma è arrivata: il farmaco patisiran potrebbe rappresentare un approccio efficace per il trattamento della cardiomiopatia nell'amiloidosi da transtiretina (ATTR). A convalidare l'ipotesi è lo studio clinico APOLLO-B, nel quale la molecola – che si basa sul meccanismo di RNA interference (RNAi) – non ha deluso le aspettative, raggiungendo con successo tutti gli obiettivi principali della sperimentazione. I dati sono stati presentati l'8 settembre al 18° International Symposium on Amyloidosis (ISA) che si è svolto ad Heidelberg, in Germania, e il 30 settembre all'incontro scientifico annuale della Heart Failure Society of America, a Washington (USA).
L'amiloidosi ATTR con cardiomiopatia è una malattia multisistemica fatale, causa sempre più riconosciuta di insufficienza cardiaca, che colpisce oltre 250.000 persone in tutto il mondo: attualmente, questi pazienti hanno limitate opzioni di trattamento e nel mondo scientifico c'è quindi molto entusiasmo per una terapia che ha il potenziale per migliorare le capacità funzionali e la qualità di vita dei pazienti.
Patisiran (nome commerciale Onpattro) è stato progettato per silenziare il gene TTR, bloccando così, a monte, la produzione della proteina transtiretina e riducendo la sua deposizione nei tessuti e negli organi. Il farmaco è già sul mercato per un'indicazione simile: nel 2018, infatti, è diventato il primo trattamento di RNA interference disponibile per l'amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR) con polineuropatia allo stadio I e II. Dopo aver ottenuto l'approvazione negli Stati Uniti e in Europa, nel 2020 ha ottenuto il via libera anche in Italia.
Per approfondire i risultati del trial APOLLO-B e le loro implicazioni future ci siamo affidati a cinque specialisti esperti di amiloidosi che hanno partecipato allo studio in qualità di sperimentatori: il prof. Gianluca Di Bella (Messina), il dr. Federico Perfetto (Firenze), la dr.ssa Laura Obici (Pavia), il dr. Simone Longhi (Bologna) e il prof. Igor Diemberger (Bologna).
COS'È IL TRIAL APOLLO-B E COME È STATO PROGETTATO?
“APOLLO-B è uno studio internazionale multicentrico di Fase III, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, progettato per valutare gli effetti del patisiran sulla capacità funzionale cardiaca e sulla qualità di vita dei pazienti con cardiomiopatia amiloidotica ATTR, mutata e wild-type”, spiega il prof. Gianluca Di Bella, Direttore dell'Unità Operativa Complessa di UTIC dell’AOU “Policlinico Gaetano Martino” di Messina. “Nel 2018 è stato già pubblicato uno studio denominato APOLLO, che ha dimostrato il beneficio del patisiran esclusivamente nei pazienti con neuropatia amiloidotica ereditaria. Lo studio APOLLO-B, che ha coinvolto 69 centri in 21 nazioni, ha arruolato invece 360 pazienti adulti con cardiomiopatia amiloidotica ATTR (ereditaria o wild-type). I partecipanti sono stati randomizzati in proporzione 1:1 per ricevere 0,3 mg/kg di patisiran o placebo per un periodo di trattamento di 12 mesi”.
QUALI ERANO GLI ENDPOINT PRIMARI DELLO STUDIO E QUALI SONO STATI I RISULTATI DI EFFICACIA DI PATISIRAN?
“Lo studio è stato progettato per valutare l’effetto sulla capacità funzionale – misurata mediante il test del cammino in 6 minuti (6 minutes walking test, 6-MWT) – della somministrazione di patisiran per via endovenosa ogni tre settimane rispetto al placebo, per un periodo di trattamento di un anno”, sottolinea il dr. Federico Perfetto, del Centro di Riferimento Regionale per lo studio delle Amiloidosi Sistemiche dell'AOU Careggi di Firenze. “Alla scadenza dei 12 mesi, patisiran ha raggiunto l’endpoint primario della sperimentazione, dimostrando un significativo beneficio clinico in termini di capacità funzionale rispetto al placebo. In particolare, la variazione mediana del test 6-MWT, dal valore basale al mese 12, è stata di -8,15 metri per il gruppo patisiran e -21,3 metri per il gruppo placebo”.
QUALI ERANO GLI ENDPOINT SECONDARI DEL TRIAL E QUALI SONO STATI I RISULTATI DI SICUREZZA E TOLLERABILITÀ DEL FARMACO?
“Il principale endpoint secondario dello studio era la variazione della qualità di vita correlata alla cardiomiopatia secondo il punteggio del questionario KCCQ-OS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary Score). I risultati indicano che la qualità di vita e lo stato di salute sono preservati nei pazienti trattati con patisiran, mentre il gruppo placebo ha mostrato un progressivo declino, con una differenza statisticamente significativa di 3,709 punti dopo 12 mesi di terapia”, chiarisce la dr.ssa Laura Obici, del Centro per lo Studio e la Cura delle Amiloidosi Sistemiche presso la Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia. “Gli endpoint secondari compositi, che hanno valutato gerarchicamente mortalità, eventi cardiovascolari, ospedalizzazioni per ogni causa e visite urgenti per scompenso cardiaco, non hanno invece raggiunto la significatività, anche se si è evidenziato un trend di riduzione della mortalità in favore di patisiran. Infine, il principale endpoint esplorativo era rappresentato dalla variazione del marcatore di scompenso cardiaco NT-proBNP: dopo 12 mesi di studio, i valori di NT-proBNP sono apparsi decisamente aumentati nel gruppo placebo, mentre nei pazienti in terapia con patisiran l'incremento è stato significativamente inferiore. I dati di sicurezza e tollerabilità confermano il buon profilo del farmaco: la maggior parte degli eventi avversi è stata di intensità lieve o moderata e non vi sono state differenze significative nella frequenza degli eventi avversi seri fra i due gruppi di trattamento. In particolare, se si guarda agli eventi avversi cardiaci, lo studio ha mostrato una minore frequenza di disordini cardiaci, e in particolare di aritmie, nei pazienti trattati con patisiran rispetto al gruppo placebo”.
COSA RAPPRESENTANO QUESTI DATI PER LA FUTURA PRATICA CLINICA?
“Per i pazienti affetti da cardiomiopatia amiloidotica, sia mutata che senile, i risultati del trial rappresentano una concreta possibilità di usufruire di un nuovo trattamento farmacologico”, concludono il dr. Simone Longhi, cardiologo dell’ambulatorio amiloidosi del Policlinico Sant’Orsola-Malpighi di Bologna, e il prof. Igor Diemberger, medico presso l'UOC di Cardiologia dello stesso ospedale e professore associato presso il Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale dell'Università di Bologna. “Patisiran, infatti, ha dimostrato, rispetto al placebo, un significativo beneficio clinico sia in termini di capacità funzionale (-8,15 metri contro -21,3 metri registrati al test 6-MWT) sia in qualità della vita e stato di salute, come documentato dal questionario KCCQ-OS. Il paziente, al tempo stesso, potrà giovarsi della sicurezza e tollerabilità del farmaco anche sotto il profilo cardiovascolare: nel trial clinico, infatti, i pazienti in trattamento con patisiran mostravano un minor numero di aritmie sopraventricolari e ventricolari, turbe di conduzione e arresti cardiocircolatori. L'efficacia e la sicurezza del farmaco saranno ulteriormente analizzate nello studio di estensione in aperto di APOLLO-B, nel quale tutti i partecipanti riceveranno patisiran”.
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