Ricerca scientifica

La mutazione alla base della rara patologia che provoca anche polidattilia è stata identificata dai ricercatori dell’Università di Leeds (UK)

La polidattilia è il primo sintomo evidente della malattia genetica rara collegata a una mutazione del gene MAX, ma non è l’unico. La patologia comporta, infatti, anche una serie di sintomi legati allo sviluppo cerebrale, autismo, ritardo nello sviluppo degli occhi, una circonferenza cerebrale più grande della media (macrocefalia) e alcune gravi condizioni a carico degli organi. Pubblicato sull'American Journal of Human Genetics, il lavoro che ha portato all’individuazione del gene MAX e al suo legame con una manifestazione clinica ben precisa si concentra su tre individui con caratteristiche fisiche e un profilo clinico simili. I ricercatori hanno confrontato i tre DNA e hanno scoperto che tutti erano portatori della mutazione genetica, correlata ai sintomi presenti fin alla nascita, identificando così le basi genetiche una nuova patologia, che resta ancora senza nome.

IDENTIFICARE LE SINDROMI MALFORMATIVE SU BASE GENETICA

Una mutazione genetica può essere la causa di una sindrome malformativa che vede tra i propri sintomi una serie variabile di problematiche, tra cui anomalie dell’accrescimento (in eccesso e in difetto), dello sviluppo del sistema nervoso, malformazioni fisiche o degli organi interni e tratti somatici peculiari. Quel singolo errore nel DNA può manifestarsi de novo, cioè in modo casuale nel processo di formazione dell’individuo, o essere ereditato dai genitori.

L’evoluzione delle tecniche diagnostiche molecolari permette di identificare con maggiore precisione un elevato numero di sindromi genetiche e ha fatto comprendere l’esistenza dell’eterogeneità genetica, termine che indica il fatto che le stesse manifestazioni cliniche possono essere causate da mutazioni in geni diversi. Nell’ultimo decennio la tecnologia ha raggiunto livelli tali da mettere sul campo diversi nuovi strumenti utili a comprendere meglio le basi genetiche di molte malattie. Uno tra tutti è il sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS), grazie al quale è possibile analizzare gruppi di geni – anche piuttosto ampi – in un unico esperimento, oppure analizzare l’intero genoma tramite una procedura chiamata Whole Genome Sequencing. Aumentano così le possibilità diagnostiche e, di pari passo, anche la complessità della gestione di questi processi e l’interpretazione dei dati, ma i risultati permettono di ampliare sempre di più le conoscenze genetiche, con la speranza di sviluppare poi terapie mirate.

Ad oggi, l'associazione della macrocefalia con la polidattilia è stata osservata in una serie di disturbi, tra cui la megalencefalia-polimicrogiria-polidattilia-idrocefalia e la megalencefalia-malformazione capillare.

IL GENE MAX E LO STUDIO INGLESE

Per la prima volta una mutazione nel gene MAX, classificata come de novo, è stata identificata come causa di una malattia, sebbene quest’ultima non abbia ancora un nome. MAX, anche noto come fattore X associato a Myc, è un gene che negli esseri umani codifica per il fattore di trascrizione MAX, che fa parte della famiglia dei fattori di trascrizioni chiamati bHLHLZ. Mutazioni che causano la perdita di funzione in questo gene sono già state dimostrate nei casi di feocromocitoma ereditario, tumore neuroendocrino (NET) che colpisce il surrene. Come descritto nella pubblicazione, la sintomatologia della malattia è varia e può essere anche molto grave. Lo spettro fenotipico dei tre individui, oltre alla macrocefalia e alla polidattilia, era infatti molto ampio e andava dall'ipospadia all'agenesia renale e alle vertebre toraciche appiattite, fino alla morte poco dopo la nascita nell'individuo più gravemente colpito. L’ipotesi è che questi fenotipi possano essere dovuti a una cattiva regolazione di altri geni a valle di Myc.

La ricerca – supervisionata da James Poulter dell'Università di Leeds, dal dottor Pierre Lavigne dell'Università di Sherbrooke e dalla professoressa Helen Firth dell'Università di Cambridge – ha identificato per la prima volta questo legame tra mutazione e manifestazione clinica. I dati dei tre pazienti analizzati provengono dallo studio Deciphering Developmental Disorders (DDD), condotto dal Wellcome Sanger Institute. Questo progetto mira a scoprire se l'uso di nuove tecnologie genetiche può aiutare i medici a capire perché i pazienti manifestano dei disturbi dello sviluppo. Dopo aver raccolto le informazioni cliniche di oltre 12mila bambini e adulti con disturbi dello sviluppo non diagnosticati (e quelle dei loro genitori) nel Regno Unito tra il 2011 e il 2015, l’équipe di medici e ricercatori coinvolti nel progetto vogliono analizzare tutti i dati raccolti per cercare di fare il maggior numero di diagnosi e scoperte.

GIÀ ALLA RICERCA DI UNA TERAPIA

Attualmente, le opzioni terapeutiche per i soggetti affetti da questo gruppo eterogeneo di sindromi da iperaccrescimento sono limitate. Farmaci con effetto inibitorio, come everolimus e temsirolimus, sono stati utilizzati per il trattamento degli angiomiolipomi associati a sclerosi tuberosa e della sindrome dell'amartoma tumorale correlata a PTEN, ma con risultati contrastanti. Recentemente è stato ottenuto un successo con l'uso di alpelisib nelle sindromi PIK3CA-correlate, tra cui la sindrome CLOVES.

Nella pubblicazione è stato evidenziato che è stata anche trovata una molecola - Omomyc-CPP, in fase di studio come trattamento per i tumori guidati da c-Myc - che potrebbe essere utilizzata per trattare alcuni dei sintomi neurologici e prevenire il peggioramento della loro condizione. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per testare questa molecola prima che possa essere utilizzata come trattamento. Al momento questi pazienti restano senza possibilità di cura e il percorso clinico prevede di gestire i sintomi nel miglior modo possibile. I ricercatori intendono ora cercare altri pazienti con mutazioni in MAX per comprendere meglio il disturbo e verificare se il potenziale trattamento migliora i sintomi causati dalla mutazione.

"È importante che questi pazienti e le loro famiglie scoprano la causa della loro condizione - e se possono accedere a una terapia basata sulla loro diagnosi genetica, questa potrebbe cambiare la loro vita", ha commentato il dott. Poulter.

La ricerca sulle malattie rare è importante in primis per comprenderle e diagnosticarle, ma anche per poter trovare potenziali terapie efficaci. Spesso le famiglie che condividono il peso di una malattia rara senza diagnosi affrontano un’odissea diagnostica lunga e complessa, che spesso richiede anni per arrivare alla meta, cioè alla diagnosi. Scoprire la causa alla base di una certa condizione clinica permette di affrontare il percorso in un modo diverso, con il miglior supporto possibile e la speranza di trovare una terapia.

Il dottor Lavigne ha aggiunto: "Scoprire l'impatto della mutazione sulla funzione di MAX è il primo passo verso lo sviluppo di un trattamento per questi bambini". Inoltre, consentirà ad altri bambini di ricevere una diagnosi di questa nuova malattia. La ricerca è stata condotta in collaborazione con il Leeds Teaching Hospitals Trust, l'NHS Wales' All Wales Medical Genomics Service e il Radboud University Medical Center, nei Paesi Bassi.