Dott.ssa Maria Bova (AORN Cardarelli): “Ad oggi, i disturbi neurologici e psichiatrici correlati alla patologia rappresentano un’area grigia che è necessario esplorare a fondo”
“Nell’angioedema ereditario le manifestazioni neurologiche non sono solo rare, ma anche parzialmente sottovalutate”, puntualizza la dott.ssa Maria Bova, Dirigente medico presso la UOC di Medicina Interna 2 (direttore Arcangelo Iannuzzi) dell’Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale (AORN) Cardarelli di Napoli. “Spesso gli stessi medici non ne sono al corrente e i pazienti non vengono informati della possibilità che, seppur poco frequenti, alcuni sintomi neurologici possano essere riconducibili all’angioedema”. Con queste premesse, il recente studio pubblicato sull’International Journal of Molecular Sciences rappresenta “l’apertura di una prima finestra in questo muro grigio di esigenze insoddisfatte”, racconta la dottoressa Bova.
Frutto della collaborazione tra il Centro Angioedema dell’AORN Cardarelli, di cui è responsabile la dottoressa Maria Bova, la Scuola di Specializzazione in Allergologia e Immunologia Clinica (direttore professor Amato De Paulis) dell’Università degli Studi di Napoli ‘Federico II’ di Napoli e il Centro di riferimento della Campania per la diagnosi e la terapia dell'angioedema ereditario (direttore professor Giuseppe Spadaro) dello stesso Ateneo napoletano, questo nuovo studio fa il punto sulla letteratura scientifica relativa all’angioedema e tratteggia diverse aree di indagine presenti e future: il coinvolgimento del sistema nervoso centrale e periferico e le manifestazioni psicologiche e psichiatriche nell’angioedema ereditario; le forme iatrogene di angioedema e le disfunzioni del sistema nervoso autonomo correlate; le nuove mutazioni alla base dell’angioedema e la loro influenza sul fenotipo patologico nelle forme di malattia ereditarie e iatrogene.
ANGIOEDEMA EREDIATRIO: UNA PATOLOGIA DALLE MILLE SFACCETTATURE
L’angioedema ereditario (AE) è una rara malattia di origine genetica caratterizzata dalla comparsa improvvisa di gonfiori (edemi) della cute, delle mucose e delle sottomucose, causati da un aumento della permeabilità vascolare dovuta al rilascio di bradichinina, un neurotrasmettitore peptidico. Le conseguenze possono essere anche molto gravi: se localizzati a livello della glottide o della laringe e non adeguatamente trattati, infatti, questi edemi possono portare alla morte per asfissia. “È una malattia complessa e sfaccettata, spesso difficile da diagnosticare”, spiega la dottoressa Bova. “A volte gli attacchi di angioedema ereditario vengono scambiati per reazioni allergiche o forme istaminergiche di angioedema e, quindi, trattati con cortisone e antistaminici, senza alcun risultato”. Gli edemi possono essere ‘visibili’, come quelli che interessano la cute (il volto, il torace, i genitali, le estremità) o ‘quasi invisibili’, come nel caso degli edemi della mucosa gastrointestinale e delle prime vie respiratorie o quelli cerebrali.
COINVOLGIMENTO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Anche se raramente, nell’angioedema ereditario sono stati descritti casi di coinvolgimento neurologico, con sintomi come forti cefalee (non associate alle caratteristiche cliniche tipiche dell’emicrania, come fotofobia, sensibilità al rumore o minzione frequente), disturbi visivi, vertigini, problemi di equilibrio o di orientamento e generale diminuzione delle forze fisiche e mentali. Occasionalmente sono stati riferite manifestazioni simili a quelle dell’ischemia transitoria (TIA). “Purtroppo, la letteratura esistente a proposito di questa rara presentazione clinica è limitata ad alcuni case report e case series [come, ad esempio, lo studio riportato sul Journal of Korean Medical Science, N.d.R.]. Da questi dati si può dedurre che i sintomi neurologici riferiti più di frequente dai pazienti affetti da angioedema ereditario siano la cefalea e i disturbi visivi”, afferma l’immunologa. “Quando si tratta di disturbi così aspecifici, però, è sempre difficile stabilire quale sia la loro causa: si può determinare con certezza una correlazione con l’angioedema solo se lo stato di malessere si attenua dopo la somministrazione di un farmaco per il trattamento degli attacchi acuti della malattia (ad esempio inibitori di C1, icatibant o ecallantide)”, spiega la dottoressa Bova. “Tuttavia, senza ulteriori approfondimenti non è sempre consigliabile procedere immediatamente con la terapia al bisogno. Diversa è la situazione se si ha a che fare con pazienti che manifestano frequentemente sintomi simili a quelli di un ictus: in questo frangente la somministrazione del farmaco è opportuna e risolutiva”.
“In ogni caso – precisa la dottoressa Bova – mi sento di rassicurare tutti coloro che, in assenza di una diagnosi di angioedema ereditario, soffrono di frequenti mal di testa: sono vent’anni che mi occupo di questa patologia e non mi è mai capitato di incontrare nessun paziente che avesse la cefalea, o altri disturbi neurologici, come unica manifestazione. Per altre categorie di sintomi, invece, può esserci una certa ‘esclusività’: ci sono pazienti, ad esempio, che hanno per tutta la vita sempre e solo sintomi gastrointestinali, o altri che manifestano solo quelli cutanei”.
SINTOMI PSICOLOGICI E PSICHIATRICI
La caratteristica principale degli attacchi di angioedema è la loro imprevedibilità. “Si sa ancora relativamente poco dei fattori scatenanti”, spiega la dottoressa Bova. “A volte basta una piccola ferita, un intervento chirurgico, l’assunzione di alcuni farmaci, una banale influenza, un raffreddore, la gravidanza o lo stress”. Quest’ultimo fattore, in particolare, è molto difficile da studiare, perché il termine “stress” viene utilizzato dalle persone per indicare stati mentali diversi e difficilmente confrontabili. “Ancora non esiste uno strumento standardizzato per misurare lo stress, ma è innegabile che si tratti di un fattore scatenante degli attacchi di angioedema: molti pazienti riferiscono di essersi ‘gonfiati’ durante il giorno del loro matrimonio, durante gli esami all’università o a un colloquio di lavoro”.
“Come abbiamo sostenuto in una revisione sistematica pubblicata nel 2021, l’imprevedibilità degli attacchi gioca un ruolo cruciale nel rendere gravosa la convivenza con l’angioedema ereditario: questa malattia è vissuto come una ‘spada di Damocle’, una minaccia incombente che genera incertezza nel paziente”, racconta Maria Bova. Negli ultimi anni l’interesse per gli aspetti psicologici di questa patologia e l’impatto della stessa sulla qualità della vita è notevolmente aumentato. “Nonostante ciò, rimangono ancora molte domande senza risposta e l’ampia variabilità nell’espressione clinica dell’angioedema ereditario aggiunge complessità alla complessità”, afferma l’immunologa. “A volte, infatti, il vissuto di incertezza di questi pazienti genera dei circoli viziosi tra stress e attacchi che porta a un incremento della gravità della malattia, come si evince da uno studio condotto dai ricercatori del Massachusetts General Hospital”. Inoltre, alcune manifestazioni psicologiche e psichiatriche, specialmente i disturbi depressivi, possono anche essere conseguenza della somministrazione di androgeni attenuati (ad esempio il danazolo), ampiamente utilizzati nella profilassi a lungo termine, ma ormai considerati obsoleti dopo l’avvento dell’anticorpo monoclonale lanadelumab e di altre terapie all’avanguardia.
COINVOLGIMENTO DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
Il vissuto di incertezza e vaga ansia che caratterizza i periodi, più o meno lunghi, che intercorrono tra un attacco di angioedema ereditario e l’altro si acutizza nei giorni che precedono una nuova crisi. Alcuni studi hanno dimostrato che il 31% dei pazienti sperimenta prodromi neurosensoriali che precedono gli attacchi di alcuni minuti o alcune ore, o anche di giorni. “Spesso è solo una sensazione: un senso di ineluttabilità, agitazione o fastidio”, racconta la dottoressa Bova. “Altre volte si tratta di avvisaglie più specifiche, come parestesie, eruzioni cutanee o sensazioni di prurito, bruciore, calore, dolore, analgesia e pressione locale”. Il solo fatto di sperimentare questi segnali premonitori indica una qualche attivazione del sistema nervoso autonomo, che perdura anche durante gli attacchi veri e propri. Il sistema nervoso autonomo, infatti, esercita un ruolo nella regolazione della permeabilità vascolare e la bradichinina può modulare il tono parasimpatico. “Sono comunque necessari nuovi studi, con coorti più grandi di pazienti, per indagare come e quanto le alterazioni del sistema nervoso autonomo possano contribuire alla variabilità dell’espressione clinica dell’angioedema ereditario”, spiega l’immunologa.
LE FORME IATROGENE DI ANGIOEDEMA MEDIATO DALLA BRADICHININA
Il coinvolgimento del sistema nervoso autonomo pare sia un fattore presente anche in altre forme di angioedema mediato dalla bradichinina: le forme iatrogene indotte dall’impiego dell’attivatore tissutale del plasminogeno, farmaco che, nella sua variante ricombinante (alteplase) o in quella geneticamente modificata (tenecteplase), si utilizza in patologie cardiocircolatorie gravi, specialmente l’ischemia cerebrale. “È interessante notare che sia alteplase che tenecteplase sono stati associati allo sviluppo di attacchi di angioedema non mediato da istamina”, spiega la dottoressa Bova. Da alcuni studi è emerso che in circa lo 0,9-5,1% dei pazienti con ictus ischemico trattati con questi farmaci siano stati descritti episodi di gonfiore che coinvolgono la lingua, le labbra e l’orofaringe. “Si tratta di un effetto avverso potenzialmente letale, come quello, più studiato, conseguente all’assunzione degli ACE-inibitori (famiglia di farmaci antipertensivi). Per questo, aumentare la consapevolezza dei clinici è fondamentale per garantire un pronto riconoscimento e una gestione appropriata di questa temibile complicanza in un contesto che, già di per sé, è emergenziale”, afferma risoluta la dottoressa Bova.
I meccanismi patogenetici alla base di questa forma iatrogena di angioedema sono tuttora sconosciuti, ma sembra che, come nell’angioedema ereditario, sia coinvolta la via alternativa del complemento e si verifichi un aumento della produzione di bradichinina. “Potrebbe accadere che, invece che indurre ex novo una forma di angioedema, alteplase e tenecteplase scatenino una condizione ereditaria di base non diagnosticata”, precisa l’immunologa. “Nonostante le recenti conquiste, ad oggi conosciamo solo poche mutazioni genetiche che portano a forme di angioedema mediato dalla bradichinina”. I geni attualmente individuati come responsabili della patologia sono SERPING1, F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF e HS3ST6. “Esistono nuclei familiari i cui membri sono sicuramente affetti da una forma di angioedema ereditario senza che sia stata ancora individuata la mutazione genetica alla base della loro patologia”, continua l’immunologa. “Per questa ragione è possibile ipotizzare che alcuni pazienti che manifestano i primi sintomi dopo l’assunzione di alteplase o tecneplase abbiano in realtà una mutazione di cui ancora non siamo a conoscenza”.
“Spesso, i pazienti che manifestano forme iatrogene di angioedema e che si trovano in situazioni di emergenza arrivano a noi immunologi (o allergologi) solo in un secondo momento, e questo ritardo può essere fatale”, sottolinea la dottoressa Maria Bova. “Sono consapevole che si tratta di pazienti critici, che hanno certamente più bisogno di un rianimatore che di un immunologo, ma non finirò mai di ribadire quanto sia importante che medici e specialisti lavorino insieme, creando un network, una rete, un’equipe multidisciplinare che siano in grado di garantire una presa in carico a trecentosessanta gradi del paziente con angioedema”.
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