L’Associazione Italiana di Miologia: “La sospensione toglierebbe ai pazienti un trattamento efficace e sicuro, proprio mentre iniziano a sperimentare i benefici a lungo termine”
I clinici italiani maggiormente esperti in ambito di malattie neuromuscolari, riuniti nell’Associazione Italiana di Miologia (AIM) presieduta dal Prof. Giacomo Pietro Comi, hanno redatto un Position Paper per esprimere una posizione contraria alla sospensione dell’autorizzazione alla commercializzazione (Marketing Authorization, MA) di Ataluren (Translarna), raccomandata alla Commissione Europea dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) (scarica qui il position paper).
“Questa posizione contraria – si legge nella premessa del documento – è basata su premesse scientifiche, su una revisione dei principali studi clinici, e su considerazioni riguardanti il processo regolatorio fino a oggi”.
La sospensione dell’autorizzazione alla commercializzazione di ataluren “toglierebbe ai pazienti affetti da nmDMD un trattamento efficace e sicuro, proprio mentre molti di essi iniziano a sperimentare, dopo alcuni anni di trattamento, i benefici a lungo termine mostrati da dati scientifici e che noi clinici apprezziamo nella nostra pratica quotidiana. Inoltre, toglierebbe a piccoli pazienti di nuova diagnosi la possibilità di accedere a un farmaco sicuro, con la concreta possibilità di modificare la storia di malattia nell’arco di anni di trattamento. Tutto ciò, in un panorama in cui le alternative terapeutiche sono estremamente limitate”.
IL POSITION PAPER IN SINTESI
Gli esperti di AIM hanno analizzato nuovamente i principali studi clinici condotti sul farmaco, giungendo a una conclusione chiara: “Valutando i dati scientifici disponibili nella loro globalità, con un approccio volto a valorizzare la totalità dell’evidenza, ci appare lampante che ataluren sia efficace nel rallentare la perdita di funzione motoria misurata con 6MWT, NSAA, e TFT in pazienti deambulanti affetti da nmDMD. Questa evidenza deriva da più di 700 pazienti nmDMD randomizzati 1:1 e seguiti per almeno 48 settimane. L’entità stimata dell’effetto potrebbe sembrare piccola (es. 15 metri per 6MWD), ma va tenuta presente la breve durata del periodo di osservazione, in pazienti che all’inizio della terapia hanno alle spalle anni di malattia progressiva con sostituzione fibroadiposa del tessuto muscolare e perdita di funzione già avvenuta”.
I clinici spiegano che l’obiettivo primario nel trattamento dei pazienti con DMD è rallentare la progressione della malattia e preservare la funzione nel tempo, in un orizzonte temporale di diversi anni. I dati esistenti evidenziano la rilevanza clinica dei risultati in termini di rallentamento della progressione di malattia.
Gli autori del documento concordano certamente con le considerazioni metodologiche del CHMP, che giustamente puntano a possibili fattori confondenti in studi controllati esternamente e non randomizzati. Ricordano però che “va considerato che esiti a lungo termine non sono esplorabili con studi randomizzati [che hanno durata troppo breve, N.d.R.] e che il detentore dell’autorizzazione al commercio (PTC Therapeutics) ha svolto ogni possibile analisi per rendere conto dei possibili fattori confondenti conosciuti ottenendo in ogni caso risultati consistenti.
“Ci appare infine congruo – scrivono ancora gli autori facendo riferimento ai dati oggi disponibili – in base alle attuali conoscenze sulla progressione della DMD, che una differenza media di poche decine di metri nel 6MWD nel primo anno di trattamento possa tradursi, nel lungo termine, in un mantenimento della deambulazione autonoma nell’ordine dei 3-4 anni”.
Secondo gli esperti, dunque, i criteri di giudizio del CHMP appaiono eccessivamente formalistici e in contrasto con la totalità dell’evidenza. “Riteniamo pure eccessivamente formalistico – proseguono – e lontano da un criterio di giudizio attento alla totalità dell’evidenza, il rifiuto da parte del CHMP di considerare i dati della metanalisi dei 3 studi, in quanto nessuno di questi viene considerato ‘positivo’. Ataluren ha sempre e costantemente, nei vari studi condotti, dimostrato differenze numeriche a favore del trattamento, con una difficoltà a soddisfare l’obiettivo statistico primario legata a: durata relativamente breve degli studi, natura ultra-rara della malattia studiata, e eterogeneità della progressione clinica; difficoltà, queste, ben note nel campo della ricerca clinica sulla DMD20”.
“Riteniamo inoltre – concludono – che la revoca della MA di ataluren danneggerebbe non solo i pazienti affetti da nmDMD, ma l’intero campo delle malattie neuromuscolari rare, patologie tutte caratterizzate da progressione lenta nel tempo, difficoltà a sviluppare misure di outcome e biomarcatori sensibili, eterogeneità clinica, scarsa conoscenza della storia naturale, e difficoltà di reclutamento di gruppi omogenei di pazienti. È evidente come questo campo necessiti di principi regolatori pur sempre rigorosi, ma innovativi, a iniziare da un principio di valutazione della totalità dell’evidenza, piuttosto che su una formalistica gerarchia di outcome primari e secondari”.
LA MALATTIA E IL FARMACO ATALUREN
La Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD) è una patologia neuromuscolare rara, severa e progressiva, causata da mutazioni nel gene DMD, situato sul cromosoma X, che aboliscono l’espressione della proteina distrofina nelle fibre muscolari scheletriche (inclusa la muscolatura respiratoria) e nel miocardio. Con gli attuali standard di cura, il decorso della DMD comporta perdita di deambulazione entro l’età adolescenziale, seguita da perdita di funzionalità degli arti superiori, e da insufficienza respiratoria e cardiaca con severa riduzione dell’aspettativa di vita. In circa il 10-15% dei casi la causa della DMD è correlata a mutazione nonsenso nel gene della distrofina.
Il farmaco ataluren (nome commerciale Translarna) è l’unica terapia farmacologica approvata per i pazienti con DMD caratterizzata da questa specifica mutazione. L’approvazione europea del farmaco risale al 2014 (10 anni fa): EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) ha concesso l’autorizzazione condizionata alla commercializzazione di ataluren sulla base di dati preliminari con l’obbligo, da parte dell’azienda farmaceutica, di condurre uno studio clinico di fase 3.
L’autorizzazione condizionata è uno degli strumenti dell’EMA per incentivare nell’Unione Europea (UE) lo sviluppo e l’accesso precoce a farmaci che rispondano a esigenze mediche insoddisfatte. Permette infatti l’autorizzazione all’immissione in commercio di un farmaco quando il beneficio della sua immediata disponibilità per la salute pubblica e per i pazienti supera i rischi derivanti dalla mancanza di dati completi. Tale formula approvativa è valida per 1 anno e comporta per le aziende produttrici l’obbligo di effettuare ulteriori studi per ottenere dati completi. Il CHMP (Comitato per i medicinali per so umano) di EMA valuta i dati prodotti almeno una volta all’anno, per garantire che l’equilibrio dei benefici e dei rischi del medicinale continui a restare positivo. Alla fine della sua valutazione, il Comitato raccomanda il rinnovo o meno dell’autorizzazione condizionata, o la sua trasformazione in autorizzazione all’immissione in commercio standard.
GLI STUDI CLINICI PIÙ RECENTI
Lo studio di fase 3 (denominato ACT-DMD) richiesto da EMA, si è concluso nel 2015; è stato condotto in 18 diversi Paesi, su 228 pazienti Duchenne con una mutazione nonsenso, deambulanti e di età compresa tra i 7 e i 16 anni. I risultati dello studio hanno dimostrato che il trattamento con ataluren per 48 settimane è in grado di fornire importanti benefici clinici rispetto ai bambini che non assumevano il farmaco.
Basandosi su questi risultati, a novembre 2016 l’EMA ha raccomandato il rinnovo dell’autorizzazione alla commercializzazione di ataluren, che include l’obbligo di condurre un nuovo studio clinico con una durata di 36 mesi che possa fornire nuove informazioni riguardo al trattamento a lungo termine.
Nel frattempo, in diversi Paesi UE è stato attivato il registro STRIDE che ha costantemente raccolto i dati dei pazienti trattati con questo farmaco e che viene a tutt’oggi implementato. Il dato più importante che emerge dall’analisi del registro è che il farmaco comporta un beneficio clinico a lungo termine), che si esprime soprattutto nel ritardare la perdita muscolare e ciò comporta che i bambini continuano a camminare per più anni rispetto ai bambini non trattati, in media 3,5 anni in più.
Ad oggi sono trattati in Europa 800 bambini con questa terapia. In Italia sono circa 20 bambini. Non c’è, ad oggi, nessun altro farmaco disponibile per i pazienti Duchenne con mutazione nonsenso.
COSA E' ACCADUTO DALLA RICHIESTA DI RINNOVO DEL 2023
Dopo i diversi rinnovi concessi nel 2023, le cose sono cambiate. Alla richiesta dell’azienda di rinnovare nuovamente l’autorizzazione, il CHMP dell’Agenzia Europea per i Medicinali ha risposto con parere negativo, sia a settembre 2023 che poi a gennaio 2024. Il motivo: la sua efficacia non è ancora stata dimostrata statisticamente. Non ci sono invece motivazioni legate alla sicurezza della terapia.
Dopo il primo parere negativo del CHMP, espresso a settembre 2023, le associazioni di pazienti, iniziando da Parent Project aps, che riunisce persone e famiglie che convivono con la distrofia muscolare di Duchenne, si sono mobilitate, dando vita alla campagna “Buy Some Time” e ad una petizione su Change.org, che ha raccolto più di 15.000 firme.
Lo scorso 20 maggio, la Commissione Europea aveva rinviato il parere negativo al CHMP e aveva chiesto al Comitato di includere nel processo di nuova valutazione del farmaco i dati raccolti nei Registri dei pazienti e le evidenze del mondo reale (Real-World Evidence). Nella stessa occasione, l'EMA aveva comunicato la decisione di convocare un nuovo gruppo scientifico consultivo di neurologia (SAG) per ataluren.
Il 28 giugno, però, a seguito dell’esame di ulteriori dati, il CHMP ha ribadito la propria decisione di non rinnovare l'autorizzazione condizionata all'immissione in commercio di ataluren.
Dopo l’ultimo parere negativo del CHMP, Parent Project aps, UILDM e UNIAMO hanno scritto una lettera all’EMA per chiedere il riesame della decisione relativa al farmaco ataluren. Anche i responsabili dei network clinici dell'assistenza primaria per la distrofia muscolare di Duchenne in Italia, tramite l’Associazione Italiana Miologia (AIM), si sono mobilitati per esprimere il loro sostegno al mantenimento di ataluren come opzione terapeutica nell'Unione Europea.
Il 25 ottobre, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato sul proprio sito una nota informativa che ripercorre l’intera vicenda di ataluren e in cui, in particolare, si sottolinea che ad oggi, in attesa che la Commissione Europea prenda una decisione definitiva in merito al parere espresso dal CHMP, il farmaco è da considerarsi “a tutti gli effetti autorizzato e prescrivibile ai pazienti, così come deve considerarsi garantita la continuità terapeutica nei pazienti già in trattamento”.
Sono mesi di grande angoscia per le famiglie di bambini e ragazzi con Distrofia di Duchenne, che continuano a chiedere la possibilità di disporre dell’unico trattamento ad oggi disponibile per i pazienti con mutazione nonsenso. Alcune famiglie hanno peraltro recentemente preso parte alla conferenza stampa “Distrofia muscolare di Duchenne: il caso EMA e i diritti dei pazienti”, promossa lo scorso 20 novembre dall’On. Ilenia Malavasi e tenutasi presso la Sala Stampa della Camera dei Deputati.
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