Distrofia muscolare di Duchenne: news su farmaci, terapie, sperimentazioni e qualità della vita

La sperimentazione sull’uomo, guidata dal Prof. Clementi, è finanziata da Parent Project

Dopo l’estate si spera di avviare il trial sui pazienti, la prospettiva è di poter usare questa terapia anche per la distrofia di Becker e per quella dei cingoli

E’ una mossa a tenaglia quella che assedia la distrofia muscolare di Duchenne: da una parte si muove la ricerca farmacologica e dell’altra, per niente in conflitto, ed anzi con la prospettiva di poter trovare applicazioni sinergiche, si muovono le sperimentazioni sulla terapia cellulare, portata avanti in particolare dal prof. Giulio Cossu e quella genica e di exon skipping. La strada farmacologia è certamente, al momento, quella che potrebbe aprire prospettive in tempi più brevi, e proprio qui c’è una sorpresa: non è un  farmaco orfano, nuovo e costoso, quello che potrebbe assestare un colpo alla malattia bloccando o rallentandone la progressione. Le speranze sono invece riposte in due farmaci generici assai noti: l’ibuprofene, un antinfiammatorio usato anche nei bimbi, e l’isosorbide dinitrato (NO), che fino ad oggi ha trovato ampia applicazione in ambito cardiovascolare.

Le sperimentazioni per verificare questa ipotesi di uso combinato, non a caso, non sono sostenute da aziende farmaceutiche ma da due realtà non profit: Telethon, che ha finanziato la fase di ricerca preclinica e Parent Project onlus che sta ora interamente finanziando la sperimentazione clinica sull’uomo. L’idea di accoppiare questi due farmaci per combattere la malattia e fornire almeno in parte un sostituto ai trattamenti attuali a base di cortisone è venuta ad un gruppo di ricercatori guidati dal prof. Emilio Clementi, professore ordinario di farmacologia all’Università di Milano e a capo dell’Unità Operativa di Farmacologia Clinica dell’Azienda Ospedaliera L. Sacco di Milano. I risultati completi dei suoi ultimi studi saranno presentati a febbraio a Roma in occasione della conferenza internazionale di Parent Project, in attesa di allora Osservatorio Malattie Rare lo ha intervistato per capire meglio cosa è stato fatto e quali saranno i prossimi passi.     

Professore come è venuta l’idea di questa ‘doppia terapia’?    
L’idea è nata nel 2005 ragionando su alcuni aspetti importanti della fisiopatologia della distrofia muscolare, con un occhio da farmacologo. Studi recenti avevano dimostrato che l’NO favorisce l’attivazione e la fusione delle cellule staminali muscolari e favorisce quindi il processo di riparazione. Tuttavia, in studi preclinici precedenti, l’NO da solo non si è dimostrato efficace. Di qui la nostra idea di accoppiarlo ad un antiinfiammatorio non steroideo. Mi ha sempre colpito l’aspetto infiammatorio presente nel tessuto muscolare distrofico, e dopo alcune discussioni con Angelo Manfredi e Patrizia Rovere, colleghi immunologi esperti di distrofia, mi sono convinto che l’associazione antiinfiammatorio e NO potesse funzionare. La scelta di un non steroideo si basa sul fatto che il suo meccanismo d’azione è sufficiente a limitare il danno infiammatorio muscolare senza portarsi dietro gli effetti tossici collaterali dei corticosteroidi, che oggi sono i farmaci usati dai pazienti con distrofia.
La fase di studio preclinico abbiamo potuto farla grazie ad un finanziamento di Telethon: con Silvia Brunelli e Giulio Cossu, abbiamo  potuto vedere come agisce NO sulle staminali muscolari e poi studiare, sul topo distrofico, se la combinazione di NO ed antiinfiammatorio non steroideo funzionasse ai fini terapeutici. Abbiamo provato diverse molecole e combinazioni e tutte ci hanno confermato la “bontà” dell’idea iniziale.

Quindi siete passati alla sperimentazione sull’uomo?    
Si, grazie al supporto di Parent Project, dell’IRCCS E. Medea, dell’ Associazione La Nostra Famiglia e dell’Unione Europea abbiamo effettuato uno primo studio pilota sull’uomo nel quale abbiamo anche incluso oltre alla valutazioni sulla sicurezza alcune misure di efficacia. Abbiamo confrontato 35 pazienti giovani adulti che non hanno ricevuto nessun trattamento con 35 pazienti a cui è stato somministrato, per la durata di 12 mesi, l’ibuprofene in combinazione con NO a lento rilascio. I risultati sono stati buoni, perché abbiamo visto che i due farmaci insieme sono sicuri e ben tollerati…e non solo. I risultati sono appena stati pubblicati su Pharmacological Research. (Lo studio è nato dalla collaborazione tra il gruppo del prof. Clementi e l'unità neuromuscolare dell'IRCCS Medea diretta dalla dottoressa Grazia D'Angelo, prima firmataria dell'articolo).
Questo studio era necessario perché questi due farmaci, anche se singolarmente molto usati, non erano mai stati usati insieme e dunque era necessario verificarne l’interazione. La combinazione è nuova, i farmaci sono ‘vecchi’, si tratta di generici. E’ una novità di rilievo, sarebbe anche la prima volta in assoluto che il NO trova una applicazione diversa da quella dell’ambito cardiovascolare. Se i tempi sono quelli previsti per la metà di febbraio dovremmo avviare un secondo studio su volontari sani per ottimizzare il dosaggio, per vedere cioè fino a che punto possiamo aumentare le dosi del farmaco nei limiti della tollerabilità.      

Ma quando comincerete a sperimentare sui pazienti con distrofia Duchenne?    
Fatto il secondo studio sui sani, che dovrebbe concludersi per giugno, contiamo di passare alla fase due e dunque sperimentare sui pazienti. Per ora non abbiamo che un’idea di quello che sarà il protocollo ma dovrebbe comunque essere uno studio in doppio cieco. Dovremo scegliere dei pazienti la cui evoluzione della malattia sia nota.     
Quello che speriamo, se i dati ottenuti ad oggi si confermano,  è che questa terapia farmacologica si mostri in grado di rallentare il decorso della malattia e che non abbia gli effetti collaterali di quelle attuali. Non è la guarigione ma nemmeno è in contrasto con le speranze riposte nella terapia genica o cellulare, anzi, aiuterebbe i pazienti ad arrivare i condizioni migliori a quelle sperimentazioni quando ci saranno. Abbiamo già verificato, in collaborazione con Giulio Cossu e Silvia Brunelli, che l’NO è in grado di potenziare la capacità delle cellule staminali di entrare nel muscolo e di attecchirvi in modo funzionalmente efficace, quindi le due strade di ricerca sono parallele e non si precludono a vicenda.     
Questi farmaci non sono studiati appositamente per la Duchenne e agiscono sul danno muscolare, potrebbero essere in futuro utili per altre patologie?    
Sì, la nostra idea è che questa stessa combinazione potrebbe essere utile non solo nella distrofia di Duchenne e in quella di Becker ma anche, per fare un esempio, nella distrofia dei cingoli.